Teratogenny wpływ leków na rozwój zarodka i płodu

Nie od dzisiaj wiadomo, że przyjmowanie niektórych leków podczas ciąży, wiąże się z ryzykiem wystąpienia różnorodnych wad rozwojowych lub poronień. Zgodnie z definicją za wadę rozwojową uznaje się zarówno wewnętrzną jak i zewnętrzna nieprawidłowość morfologiczną, która powstaje w okresie życia wewnątrzmacicznego, bez względu na jej etiologię czy patogenezę.

Rodzaj powstałych wad zależy przede wszystkim od okresu, w którym doszło do kontaktu z czynnikiem teratogennym. W zasadzie o żadnym leku nie można powiedzieć, że jest zupełnie nieszkodliwy. Ważne jest, aby stosować jakiekolwiek leczenie farmakologiczne jako ostateczność, nawet jeżeli istnieje tylko minimalne ryzyko działania teratogennego. Najbardziej niebezpieczne w okresie prenatalnym są leki wykazującą dużą specyficzność uszkadzania tkanek i narządów.

Ze względu na rozległość, wady rozwojowe dzieli się na:

ciężkie wady rozwojowe – deformacje organizmu są tak nasilone, że niemożliwe staje się określenie podstawowych cech ludzkiego fenotypu.
malformacje – są to zmiany morfologiczne dotyczące jednego lub więcej narządów, jak i całego ciała zarodka, które przekraczają zmienność osobniczą.
anomalie i nieprawidłowości – przy zachowanej czynności poszczególnych narządów stwierdza się odchylenia morfologiczne od powszechnie przyjętej normy.

Teratogenność potwierdza się przy pomocy badań doświadczalnych na zwierzętach, jak również na podstawie badań epidemiologicznych oceniających korelacje między stosowaniem leku przez kobietę, a wystąpieniem deformacji u noworodków. Prowadzi się ponadto metody polegające na hodowli tkanek i komórek ludzkich płodów, narażanych na działanie podejrzanych leków. Na świecie istnieje wiele systemów klasyfikacji takich leków. Najbardziej znaną i cenioną jest klasyfikacja według Food and Drug Administration obowiązująca w USA, na której bazuje również i Polska.

Klasyfikacja Food and Drug Administration:

1) Kategoria A – Lek bezpieczny w okresie ciąży.
2) Kategoria B – Nie wykazano ryzyka dla płodu podczas badań na zwierzętach, brak potwierdzenia w przypadku kobiet w ciąży w I trymestrze i późniejszych.
3) Kategoria C – Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne; brak badań dotyczących kobiet w ciąży. Lek może być stosowany tylko i włącznie jeżeli korzyści z jego stosowania usprawiedliwiają ryzyko uszkodzenia płodu.
4) Kategoria D – Udowodniono ewidentne ryzyko dla płodu. Lek można stosować tylko i wyłącznie jeżeli korzyści usprawiedliwiają szkodliwy wpływ na płód. Przykładem takich sytuacji może być: poważna choroba, w której inne bezpieczne leki są nieskuteczne lub stan zagrożenia życia.

Zobacz również:

5) Kategoria X – Na podstawie badań na zwierzętach i u ludzi wykazano szkodliwy wpływ na płód. Jego szkodliwość przeważa nad wszelkimi możliwymi korzyściami. Lek jest ponadto przeciwskazany u kobiet w okresie reprodukcyjnym.

Najczęściej stosowane leki o działaniu teratogennym:

1) Leki przeciwpadaczkowe – uważa się, że przyjmowanie przez kobiety w ciąży tej grupy leków zwiększa ryzyko wad u ich dzieci 2-3-krotnie w stosunku do ryzyka populacyjnego. Częstość wad u płodów zdecydowanie zwiększa się przy stosowaniu politerapii. Przyjmując dwa leki ryzyko wzrasta 2-krotnie, natomiast przy 4 lekach już 10-krotnie. Do najczęściej występujących wad należą wady serca (defekt przegrody) oraz rozszczep podniebienia i wargi. W przypadku stosowania fenytoiny, fenobarbitalu lub primidonu istnieje ryzyko zespołu wielowodzia, głównie hiperteloryzmu, hipoplazji paznokci z towarzyszącym lub nieobecnym upośledzeniem umysłowym. Stosując kwas walproinowy lub karbamazepinę może dojść do rozszczepu kręgosłupa i spodziectwa.. Na szczęście od kilku lat dostępne i powszechnie stosowane są leki nowej generacji bezpieczne dla kobiet w ciąży, nie mniej ważne jest, aby poinformować lekarza prowadzącego o planowanej ciąży, by mógł wdrożyć odpowiednie postępowanie.

2) Leki przeciwcukrzycowe – u noworodków matek chorych na cukrzycę zauważa się 3-krotnie większą częstość występowania wad wrodzonych oraz 6-krotnie większą częstość wad letalnych. Najczęściej występujące wady dotyczą układu kostnego, nerwowego oraz serca. Należy dodać, że główną przyczyną jest tutaj hiperglikemia, dlatego aby zmniejszyć ryzyko wad, powinno się podawać takim kobietom preparaty insulinowe zmniejszające to ryzyko. Sytuacja wygląda odwrotnie w przypadku doustnych leków przeciwcukrzycowych typu chlorpropamid, metformina, tolbutamid, fenformina, które w większych dawkach wykazują działanie uszkadzające płód i zwiększają śmiertelność okołoporodową.

3) Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny, mają udowodnione silne działanie teratogenne. Wady wrodzone stwierdzono u 25-50% płodów, mających kontakt w pierwszym trymestrze ciąży z tymi lekami. Zespół objawów nazywany embriopatią warfarynową charakteryzuje się hipoplastycznym siodełkowatym nosem, zaburzeniami rozwojowymi układu kostnego pod postacią chondrodysplazji, szerokich, krótki rąk oraz krótkich paliczków dalszych. Ponadto do zespołu zalicza się zaburzenia rozwojowe oczu i opóźnienie rozwoju umysłowego. W takich przypadkach, jeżeli kobieta musi przyjmować leki przeciwzakrzepowe, w pierwszym trymestrze i okresie okołoporodowym zastępuje się lek heparyną, pozbawiona zdolności przechodzenia przez łożysko.

4) Leki cytostatyczne – w zasadzie przyjmowanie wszystkich leków z tej grupy stwarza ryzyko rozwoju wad płodowych. Stosowanie przez kobiety aminopteryny w pierwszym trymestrze wiązało się z niedorozwojem mózgu, rozszczepem podniebienia i wargi, uszkodzeniem uszu, skróceniem żuchwy i deformacjami czaszki. W przypadku kolejnego leku, metotreksatu obserwowano zniekształcenia szkieletu, uszkodzenie uszu i brak palców. Przyjmowanie busulfanu powodowało zahamowanie wzrostu płodu oraz ryzyko mnogich wad rozwojowych, takich jak mikrooftalmia lub rozszczep podniebienia. Chlorambucyl powodował brak nerek i pęcherza moczowego, a cyklofosfamid wady kończyn.

5) Dietylstylbestrol – stosowanie tego leku wiązało się ze zjawiskiem karcynogenezy transplacentarnej. Jeżeli kobieta przyjmowała go w pierwszych czterech miesiącach ciąży u potomka płci żeńskiej rozwijały się nowotwory narządów płciowych.

7) Talidomid – lek stosowany w latach 50. XX wieku na poranne nudności i lepsze samopoczucie kobiet w ciąży. Okazał się silnym związkiem teratogennym powodującym deformacje kończyn u płodów. Szacuje się, że zdążyło urodzić się około 12-15 tyś. chorych dzieci.

6) Inne – stosowanie w pierwszym trymestrze ciąży niektórych leków przeciwbólowych, przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych lub przeciwwymiotnych uważa się za nieszkodliwe, pod warunkiem że przyjmowane są sporadycznie w zalecanych dawkach (nie ma jednak danych świadczących o ryzyku rozwoju wad przy stosowaniu wysokich dawek)

Najlepszą metodą postępowania jest zasada, aby w okresie organogenezy nie przyjmować żadnych leków, a jeżeli ewentualne korzyści przeważają nad ryzykiem, stosować je w jak najmniejszych dawkach.

Autor: Piotr Kuc
Źródła:
Roman Mazur, Podstawy kliniczne neurologii, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998
Bręborowicz Grzegorz, Położnictwo i ginekologia, Wydawnictwo Lekarski PZWL, Warszawa 2005
Mutschler E, Farmakologia i toksykologia, Urban&Partner, Wrocław 2010