Nieprawidłowości w pracy komórek mózgowych zwiększają otyłość

W badaniach naukowych, których wyniki opublikowano na łamach czasopisma Journal of Biological Chemistry, naukowcy odkryli, że w przypadku komórek mózgowych szczurów otyłość blokuje produkcję hormonu zmniejszającego apetyt i stymulującego spalanie kalorii. Główna przyczyna zdaje się być związana z nieprawidłowym funkcjonowaniem mechanizmów komórkowych kodujących białka.

Naukowcy dowiedli, że możliwe jest farmakologiczne rozwiązanie problemu.

Mimo że otyłość zaczyna stawać się stanem epidemicznym w niektórych częściach świata, dopiero od niedawna naukowcy rozumieją, dlaczego stan ten jest tak przewlekły.

W ostatnich badaniach odkryto w mózgach szczurów istnienie molekularnego łańcucha zdarzeń, który upośledza ich zdolność do powstrzymywania apetytu i szybkiego spalania kalorii. Jest to błędne koło, gdyż nieprawidłowości w kodowaniu białek przez komórki mózgowe powodują zwiększanie się otyłości.

Odkryciem, które na dłuższą metę może okazać się całkiem przydatne, jest możliwość interwencji farmakologicznej, która przywraca właściwe funkcjonowanie komórek mózgowych.

Wcześniej naukowcy wiedzieli, że odporność na leptynę, czyli hormon odpowiedzialny za przekazywanie do mózgu informacji o ilości tłuszczu w organizmie, sprzyja zwiększaniu się otyłości. Rok temu odkryto jednak, że w porównaniu do normalnych szczurów, te otyłe mają po posiłku niedobór innego hormonu – alfa-melanotropiny.

Alfa-melanotropina spełnia dwie funkcje w podwzgórzu mózgu. Pierwszą z nich jest zmniejszanie aktywności komórek mózgowych, które "szukają" jedzenia, a drugą stymulowanie innych komórek mózgowych do produkcji tyreoliberyny, która pobudza do pracy tarczycę, a tym samym powoduje spalanie kalorii.

U otyłych szczurów poziom tyreoliberyny był niski pomimo dużej ilości leptyny i normalnego poziomu ekspresji genu dla proopiomelanokortyny oraz enzymu, który ją przetwarza w komórkach mózgowych. W związku z tym naukowcy postanowili przeprowadzić badania, mające na celu znalezienie przyczyny deficytu alfa-melanotropiny.

W ramach badań szczury zostały podzielone na dwie grupy, z których jedna przez 12 tygodni była karmiona produktami wysoko tłuszczowymi, a druga przez ten sam okres była żywiona normalnie. U szczurów, które się objadały, stwierdzono otyłość spowodowaną dietą.

Następnie przeanalizowano poziom hormonów i fizjologię komórek mózgowych szczurów. Wyniki eksperymentu potwierdzono analizą biochemiczną poszczególnych komórek mózgowych. Ustalono, że kluczowe w kodowaniu białek retikulum endoplazmatyczne zaczynało wskutek stresu nieprawidłowo funkcjonować. W rezultacie u otyłych szczurów poziom alfa-melanotropiny był niemal dwukrotnie niższy niż u normalnych szczurów.

Naukowcy ustalili, że produkcja większej ilości peptydu alfa-melanotropiny jest niemożliwa ze względu na zmniejszenie biosyntezy proopiomelanokortyny, co spowodowane jest stresem doświadczanym przez retikulum endoplazmatyczne. Odkrycie to było zupełnie nowe, dlatego też wymagało potwierdzenia drogą eksperymentu.

Badacze zrobili to kilkakrotnie. U otyłych szczurów stwierdzili podniesiony poziom wszelkich wyznaczników stresu retikulum endoplazmatycznego. Ponadto, wywołali za pomocą środków farmakologicznych stres tego elementu komórki mózgowej i zaobserwowali spadek poziomu zarówno alfa-melanotropiny, jak również enzymu przetwarzającego proopiomelanokortynę.

Następnie przeprowadzono eksperyment, aby dowiedzieć się, czy ustabilizowanie retikulum endoplazmatycznego poprawi produkcję alfa-melanotropiny. Naukowcy przez dwa dni leczyli chude i otyłe szczury za pomocą kwasu tauroursodeoxycholicznego, który łagodzi stres retikulum endoplazmatycznego. Jeśli to właśnie taki stan powodowałby problemy z produkcją alfa-melanotropiny, u otyłych szczurów zostanie zaobserwowany wzrost jej poziomu po leczeniu kwasem tauroursodeoxycholicznym, jak założyli badacze.

Tak jak się spodziewano, leczenie zwiększyło produkcję alfa-melanotropiny u otyłych szczurów, natomiast nie zaobserwowano żadnych zmian w przypadku normalnych szczurów.

Ponadto naukowcy pobrali laboratoryjnie neurony myszy produkujące proopiomelanokortynę oraz jej enzym. Następnie leczono je za pomocą substancji chemicznej, która zapobiega reakcjom stresowym retikulum endoplazmatycznego. Pozostałe neurony pozostały nienaruszone.

Naukowcy wywołali potem stres we wszystkich komórkach. Te komórki, które były leczone za pomocą wspomnianej substancji chemicznej, produkowały dwa razy więcej enzymu przetwarzającego proopiomelanokortynę niż nieleczone komórki.

Chociaż naukowcom udało się przywrócić właściwe funkcje alfa-melanotropinie i jej enzymowi poprzez redukcję stresu retikulum endoplazmatycznego zarówno u żywych szczurów, jak również w przypadku odseparowanych komórek, odczynniki, których użyto, nie są przystosowane do leczenia otyłości u ludzi. Mogłyby wystąpić nieznane lub niepożądane efekty uboczne.

Poznanie dokładnego mechanizmu uniemożliwiającego szczurom powstrzymanie apetytu i spalenie większej ilości kalorii może być pomocne dla producentów leków, którzy zostali w ten sposób nakierowani na ścieżki wiodące ku nowym sposobom leczenia otyłości.

Badania naukowe były dofinansowane przez National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.