Leczenie chorych na raka piersi

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem u kobiet, w 2009 roku zachorowało na niego w Polsce ponad 15 tys. kobiet i liczba ta stale rośnie. Od kilku lat liczba zgonów utrzymuje się na podobnym poziomie - ponad 5 tys. na rok.

Uważa się, że jest to efektem zarówno poprawy w wykrywalności szczególnie postaci wczesnych jak i coraz skuteczniejszych metod leczenia. W leczeniu chorych na raka piersi wykorzystywane są wszystkie 3 metody leczenia stosowanego w onkologii: chirurgia, radioterapia i leczenie systemowe, czyli ogólnoustrojowe.

Sekwencja i udział zastosowanych metod zależą od stopnia zaawansowania pierwotnego nowotworu. W tzw. postaciach wczesnych, I i II stopniu klinicznego zaawansowania (T0-T2 i N0-N1) leczenie zaczyna się od radykalnego zabiegu chirurgicznego. W zależności od zaawansowania, położenia guza i innych, indywidualnych czynników klinicznych, przeprowadza się jedną z metod: mastektomie radykalną (usuniecie gruczołu piersiowego i pachowych węzłów chłonnych), zabieg oszczędzający BCS (ang. breast conserving burgery - usunięcie części gruczołu piersiowego obejmujące guz z marginesem zdrowych tkanek i pachowe węzły chłonne) lub jedną z wymienionych zabiegów na piersi oraz tzw. węzeł wartowniczy. Procedura węzła wartowniczego polega na identyfikacji za pomocą znacznika węzłów „pierwszej stacji” pachy, co do których istnieje największe prawdopodobieństwo zajęcia przez komórki raka i usunięcia ich. Pozwala na zaoszczędzenie węzłów dołu pachowego, co ma ogromny wpływ na jakość życia.

Należy podkreślić, że nieodłącznym elementem zabiegu oszczędzającego BCS jest następowa radioterapia na pierś i lożę po usuniętym guzie. Po zabiegu radykalnym, na podstawie oceny mikroskopowej usuniętego materiału, ocenia się czynniki rokownicze-prognostyczne warunkujące ryzyko nawrotu oraz czynniki predykcyjne odpowiedzi na hormonoterapię, chemioterapię i tzw. terapie celowane. Na tej podstawie ustala się wskazania i dobiera leczenie systemowe uzupełniające (adjuwantowe). Czynnikami tymi są np.: typ raka, wielkość guza, stan węzłów chłonnych, stopień złośliwości G, stan receptora HER-2.

W przypadku guzów miejscowo zaawansowanych (T3-T4, N2-N3) leczenie zaczyna się od terapii przedoperacyjnej (neoadjuwantowej). Stosuje się tu zwykle chemioterapię, która jako leczenie cytotoksyczne powoduje zmniejszenie wymiarów guza i węzłów chłonnych oraz uszkodzenia komórek raka, co ma na celu doprowadzenie do operacyjności i zniszczenia mikroprzerzutów. Istnieją dane potwierdzające, że im większy stopień uszkodzeń komórek, tym mniejsze ryzyko nawrotu: odsetek tzw. patologicznych remisji (pCR) uważany jest za surogat DFS (długość czasu do nawrotu). Po zabiegu operacyjnym, radykalnym, jakim zwykle w sytuacjach zmian miejscowo zaawansowanych jest mastektomia, w większości przypadków przeprowadza się radioterapię uzupełniającą.

W przypadkach, kiedy mamy do czynienia z rozsiewem - uogólnieniem raka piersi, pierwotnym lub po leczeniu radykalnym, podstawową metodą leczenia jest leczenie systemowe. Decyzję, co do rodzaju tego leczenia podejmuje się na podstawie: dynamiki nowotworu (w tym długości DFS), lokalizacji przerzutów, wieku i stanu sprawności chorej, przebytego dotychczas leczenia, a także tzw. czynników biologicznych, do których zalicza się: stan receptorów dla estrogenów i progestagenów (ER/PgR) oraz stan receptora HER-2.

Rozwój biologii molekularnej oraz postęp wiedzy na temat raka piersi zmieniły w ostatnich latach podejście do tej jednostki chorobowej. Wyodrębnienie podtypów molekularnych raka piersi oraz ich surogatów immunohistochemicznych różniących się rokowniczo spowodowało, że wybór metody leczenia systemowego uzależniony jest właśnie od kwalifikacji raka do danego podtypu. Z punktu widzenia praktycznego wyróżniamy następujące podtypy raka piersi: typ luminalny A (ER i PgR silnie dodatnie, brak nadmiernej ekspresji receptora HER-2, niski indeks proliferacji Ki-67), typ lumianlny B (ER i/lub PgR dodatnie i obecność nadmiernej ekspresji receptora HER-2 lub ER i/lub PgR dodatnie i brak nadmiernej ekspresji HER-2 przy wysokim indeksie proliferacji Ki-67), typ normal like, typ HER-2 dodatni (ER/PgR ujemne i obecność nadekspresji HER-2), typ basal like (tzw. potrójnie ujemny rak piersi TNBC ER-/PgR-, brak nadekspresji HER-2).

Typ luminalny A uważany jest za raka o dobrym rokowaniu i powolnym przebiegu, a podstawową metodą leczenia systemowego powinna być hormonoterapia. W przypadku typu luminalnego B stosuje się, w zależności od tzw. indeksu proliferacji Ki-67 chemio - lub hormonoterapię, a w niektórych przypadkach ER+/Pgr+ i HER-2(+++) można rozważać hormonoterapię wraz z terapią celowanąanty-HER-2. Podtyp ER-/PgR- i HER-2 (+++) jest uważany za tzw. raka prawdziwie HER-2 dodatniego tzn. z nadmierną ekspresją receptora HER-2. Ten typ raka cechuje się wysoką agresją, dużą zdolnością do proliferacji i przerzutowania, a co za tym idzie krótszym przeżyciem.

Wprowadzenie terapii celowanych antyHER-2 blokujących aktywność tego receptora poprzez zahamowanie dróg przekazywania sygnału do jadra komórki nowotworowej, spowodowało znaczącą zmianę w rokowaniu i leczeniu tego podtypu raka. Zastosowanie przeciwciała monoklonalnego antyHer-2, trastuzumabu w skojarzeniu z cytostatykiem, znacząco poprawiły wyniki leczenia chorych w tej grupie zarówno w zakresie pooperacyjnym jak i chorobie przerzutowej. Poprawia także skuteczność leczenia przedoperacyjnego guzów HER-2 dodatnich.

Po niepowodzeniu leczenia trastuzumabem, skuteczny może być lapatynib (cząstka antyHER-2 o aktywności kinazy tyrozynowej blokująca wewnątrzkomórkową drogę przekazywania sygnału), który w skojarzeniu z cytostatykiem - kapecytabiną spowalnia czas do progresji w uogólnionym raku piersi. Po pewnym czasie, u różnych chorych, dochodzi do niepowodzenia leczenia antyHER-2. Poszukiwane są nowe metody przełamujące oporność na dostępne terapie antyHER-2 oraz mające na celu poprawę wyników leczenia w tej grupie.

Podtyp raków TNBC uważa się w chwili obecnej za najgorzej rokujący. Charakteryzuje się on tendencją do szybkich nawrotów, częstych przerzutów do płuc, wątroby i mózgu oraz krótkotrwałą odpowiedzią na zastosowane cytostatyki z szybko rozwijającą się opornością na leczenie. W tej grupie nie ma żadnej terapii celowanej, stosuje się klasyczną chemioterapię.

Leczenie systemowe dobiera się w zależności od biologii - typu molekularnego raka oraz stanu chorej. Wiek nie jest niezależnym czynnikiem warunkującym wybór terapii, chociaż uważa się, że u kobiet po menopauzie, szczególnie po 65 roku życia, pod warunkiem tzw. hormonowrażliwości raka piersi, hormonoterapia powinna być podstawową metodą leczenia. Związane to jest z jednej strony z dobrą odpowiedzią na hormonoterapię i prawdopodobnie niewielkim zyskiem z chemioterapii,a z drugiej także z ryzykiem toksyczności. Jeżeli jednak wiek biologiczny pacjentki, choroby współistniejące oraz biologia raka wskazują na to, że należy i można zastosować chemioterapię i /lub terapię celowaną to nie powinno się z nich rezygnować tylko z powodu wieku metrykalnego.

Z drugiej strony trzeba pamiętać o tym, że w grupie chorych w tzw. podeszłym wieku należy stosować cytostatyki o obniżonym ryzyku kardiotoksyczności np. antracykliny liposomalne, cotygodniowe schematy leczenia, kapecytabinę oraz niejednokrotnie nieco niższe dawki od należnych. Powinno się też dokładnie oceniać i rozpoznać ewentualne problemy geriatryczne.

W zależności od wieku, a właściwie od stanu menopauzalnego, dobiera się rodzaj hormonoterapii.
U chorych młodych, przed menopauzę, szczególnie przed 40 rokiem życia, stosuje się poza modulatorem receptora estrogenowego - tamoksyfenem także ablację jajników. W leczeniu uzupełniającym, pooperacyjnym, zwykle jest to odwracalna ablacja farmakologiczna, w chorobie rozsianej rozważa się owariektomię chirurgiczną.

U kobiet po menopauzie tamoksyfen również jest lekiem skutecznym i powszechnie stosowanym, natomiast lekami o aktywności wykazanej tylko po menopauzie, są inhibitory aromatazy blokujące enzym przekształcający androgeny w estrogeny poza jajnikami oraz lek z nowej generacji antyestrogenów, tzw. „całkowity bloker receptora estrogenowego” - fulwestrant. Zarówno tamoksyfen jak i inhibitory aromatazy stosowane mogą być i w leczeniu uzupełniającym i w chorobie rozsianej, fulwestarnt ma swoje miejsce w leczeniu przerzutów po niepowodzeniu terapii tamoksyfenem i inhibitorem aromatazy.

Poznano różne mechanizmy oporności na hormonoterapię i w celu poprawy wyników leczenia trwają intensywne badania kliniczne nad przełamywaniem tych oporności. Jedną z dróg może być łączne zastosowanie leku hormonalnego i blokera mTOR-białka uczestniczącego w szlaku przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego.

Autor:
Dr n. med. Iwona Głogowska - Zakład Epidemiologii i Prewencji w Centrum Onkologii-Instytut Marii Skłodowskiej-Curie