Postępy w leczeniu raka piersi na podstawie Sympozjum ASCO 2007

W dniach 1 – 5 czerwca odbyła się w Chicago kolejna, 43. Konferencja Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej. Chociaż z nazwy jest to konferencja onkologów amerykańskich, to w rzeczywistości 50 % jej uczestników stanowią lekarze z innych krajów (i kontynentów).Wśród tematów poruszanych na tegorocznej konferencji ASCO znalazły się również zagadnienia dotyczące diagnostyki i leczenia raka piersi. Poniżej scharakteryzowano najważniejsze z nich:

1.analiza molekularna (profil genowy) komórek nowotworowych po wycięciu guza pierwotnego celem oceny rokowania i dopasowania odpowiedniego leczenia pooperacyjnego (uzupełniającego),

2. rola radioterapii w leczeniu uzupełniającym raka piersi – wyniki metaanalizy oraz badania klinicznego oceniającego różne dawki dzienne i dawki całkowite (hypofrakcjonowanie),

3. terapia celowana – potwierdzenie skuteczności dotychczas stosowanych leków i badanie nowo wprowadzonych; wyniki leczenia różnych schematów chemioterapii i terapii celowanej
w przerzutach raka piersi, w tym w przerzutach do mózgu.

Ad 1. Dopasowanie sposobu leczenia uzupełniającego do cech molekularnych raka - indywidualizacja leczenia

Analiza stopnia zaawansowania raka oraz jego cech histoklinicznych, ocenianych w badaniu mikroskopowym po operacji, jest podstawą do oceny rokowania (przewidywania przeżycia chorej) oraz wyboru optymalnej metody leczenia uzupełniającego (radioterapia, chemioterapia, terapia celowana). Wydaje się, że bardziej dokładną metodą oceny rokowania i skuteczności leczenia mogłaby być analiza profilu genetycznego komórek nowotworowych, przeprowadzona przy użyciu nowoczesnych technologii. Obecnie opracowano 2 techniki oceny profilu genetycznego raka: Oncotype DX (ocena ekspresji 21 genów, metoda stosowana komercyjnie w USA) i MAMMAPRINT (ocena ekspresji 70 genów, metoda opracowana w Europie). Na podstawie analizy profilu genetycznego raka można będzie z większą precyzją przewidzieć ryzyko wystąpienia wznowy w piersi, przerzutów odległych oraz stopnia odpowiedzi na poszczególne leki: cytostatyki, hormonoterapię i terapię celowaną. Analiza ekspresji genów posłuży do indywidualnego dopasowania leczenia uzupełniającego, weryfikując w ten sposób dotychczasowe leczenie, oparte tylko na danych histoklinicznych. Przewiduje się, że u części chorych będzie można zrezygnować z chemioterapii na korzyść hormonoterapii, zaś inne chore będą wymagać bardziej agresywnego, indywidualnie dobranego zestawu cytostatyków.

Na konferencji przedstawiono projekty 2 dużych badań klinicznych, dotyczących chorych na wczesnego raka piersi po pierwotnej operacji, z wykorzystaniem profilu genetycznego raka. W badaniu amerykańskim TAILORx weźmie udział 10 tysięcy chorych z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z dodatnim receptorem estrogenowym i ujemnym receptorem HER2, zaś w badaniu europejskim MINDACT (Amsterdam) - 6 tysięcy chorych z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

U chorych zostanie przeprowadzona analiza profilu ekspresji genów w nowotworze. W zależności od jej wyniku chore będą przydzielone do poszczególnych kategorii ryzyka i leczone według wcześniej ustalonego schematu. Wstępne wyniki powyższych badań poznamy za 7 lat.

Ad 2. Radioterapia uzupełniająca

Na konferencji przedstawiono wyniki metaanalizy oxfordzkiej z 2006 roku, w której wzięło udział 42 000 chorych. Wykazano w niej, że radioterapia uzupełniająca po operacji oszczędzającej i radioterapia po mastektomii w znaczący sposób poprawia wyniki leczenia chorych na raka piersi. Napromienianie zmniejsza odsetek wznów miejscowych w ciągu 5 lat o 17-18% i poprawia całkowite 15-letnie przeżycie chorych o 4.4 - 5.4%. Biorąc po uwagę dużą liczbę chorych na raka piersi, zysk terapeutyczny po radioterapii uzupełniającej jest znaczący. Ryzyko wczesnych i późnych objawów ubocznych związanych z napromienianiem, zwłaszcza uszkodzenia serca, zależy w dużym stopniu od poprawnego planowania i leczenia. Nowoczesna radioterapia w znaczący sposób zmniejsza ryzyko powikłań popromiennych, jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia.

Zobacz również:

W badaniu angielskim START przedstawiono wyniki hypofrakcjonowania, czyli napromieniania uzupełniającego wyższymi dawkami dziennymi (frakcyjnymi) i niższymi dawkami całkowitymi. Do badania włączono 4451 chorych, które były podzielone na 5 grup w zależności od schematu frakcjonowania leczenia. Po 5 latach obserwacji stwierdzono, że wyniki leczenia w grupach, w odniesieniu do odsetka wznów miejscowych, objawów ubocznych i efektu kosmetycznego, były podobne. Trwają dalsze obserwacje celem oceny późnych powikłań po leczeniu. Uważa się, że po okresie dalszych obserwacji, hypofrakcjonowanie będzie mogło być stosowane częściej, przynajmniej w niektórych grupach chorych. W Centrum Onkologii w Warszawie, napromienianie wyższymi dawkami frakcyjnymi jest stosowane od kilku lat.

Dużym zainteresowaniem na Konferencji ASCO cieszyła się praca przeprowadzona w Klinice Nowotworów Piersi Centrum Onkologii w Warszawie, dotycząca napromieniania paliatywnego przerzutów do mózgu w ich wczesnej fazie (przed pojawieniem się objawów neurologicznych).

Ad 3. Terapia celowana – leczenie uzupełniające, neoadjuwantowe i leczenie przerzutów odległych

Receptory z rodziny ERB występują w nadmiarze w 20-25% komórek raka piersi. Ich pobudzenie prowadzi do nadmiernej proliferacji komórek nowotworowych, tworzenia nowych naczyń krwionośnych, przerzutowania i nadmiernie długiego życia nieprawidłowych komórek, co klinicznie objawia się niekontrolowanym wzrostem raka. Receptory ERB są celem terapeutycznym dla leków: przeciwciał monoklonalnych (trastuzumab, pertuzumab) i drobnocząsteczkowych inhibitorów kinazy tyrozynowej (lapatinib), które hamują rozwój raka.

Po udowodnieniu wartości trastuzumabu w leczeniu rozsianego raka piersi, przeprowadzono 5 badań klinicznych dotyczących leczenia uzupełniającego, w których wzięło udział łącznie 13 tysięcy chorych. Wykazano w nich po raz pierwszy, że trastuzumab zastosowany łącznie z cytostatykami w leczeniu uzupełniającym wydłuża czas do nawrotu i całkowite przeżycie chorych. Klinika Nowotworów Piersi Centrum Onkologii w Warszawie brała udział w 2 z tych badań. Na konferencji przedstawiono uaktualnione wyniki niektórych badań (korzyść w przeżyciu całkowitym 3%) oraz ocenę kardiotoksyczności leczenia (2.7% zaburzeń ze strony serca). Obecnie leczenie uzupełniające trastuzumabem u chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2 trwa 1 rok.

W badaniu klinicznym NOAH, przeprowadzonym na grupie 228 chorych z miejscowo zaawansowanym, HER2-dodatnim rakiem piersi, potwierdzono wysoką skuteczność trastuzumabu w leczeniu przedoperacyjnym miejscowo zaawansowanego raka piersi.

Chemioterapia zastosowana łącznie z trastuzumabem była bardziej skuteczna, niż sama chemioterapia. Trastuzumab zwiększał odsetek chorych, u których guz pierwotny zniknął całkowicie, co zostało potwierdzone w badaniu mikroskopowym (pCR-pathological complete response). U chorych, które otrzymywały tylko chemioterapię, 23% osiągnęło pCR, a u chorych, u których do chemioterapii dodano trastuzumab odsetek pCR wynosił 43%.

W badaniu BCIRG 007, dotyczącym leczenia przerzutowego HER2-dodatniego raka piersi trastuzumabem z docetakselem i trastuzumabem z docetakselem i karboplatyną, stwierdzono porównywalną, wysoką skuteczność i długie, ponad 36-miesięczne przeżycie całkowite. Współautorem opublikowanego badania jest Kierownik Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii w Warszawie, doc. Tadeusz Pieńkowski.
Nową nadzieją terapii celowanej jest lapatinib, doustny, drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej, który blokuje receptor HER1 i HER2 w komórce nowotworowej, hamując w ten sposób wzrost nowotworu. Jest obiecującym lekiem w leczeniu choroby przerzutowej. Z uwagi na małą cząsteczkę, przenika przez barierę krew-mózg, dlatego wydaje się, że może być skuteczny w leczeniu przerzutów do mózgu. Wyniki wstępne badania EGF 105084 polegającego na leczeniu lapatinibem przerzutów do mózgu, po uprzedniej radioterapii i leczeniu trastuzumabem, nie przyniosły spodziewanych rezultatów, ale uważa się, że aby wykazać większą skuteczność lapatinibu w ośrodkowym układzie nerwowym, powinien on być zastosowany we wcześniejszych stadiach przerzutów do mózgu.

Od 2007 roku, w USA, lapatinib łącznie z kapecytabiną stał się nowym standardem leczenia choroby przerzutowej u chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2, przy niepowodzeniu leczenia antracyklinami, taksanami i trastuzumabem.

Obecnie ocenia się skuteczność podawania łącznie 2 lub więcej leków celowanych w raku piersi
z przerzutami odległymi, np. trastuzumabu (anty-HER2 homodimery) i pertuzumabu (anty HER2-heterodimery), trastuzumabu (anty- HER2) i lapatinibu (anty- HER1 i anty- HER2), trastuzumabu i bewacuzimabu (przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw VEGF, zapobiegającemu powstawaniu nowych naczyń krwionośnych) czy trastuzumabu, lapatinibu i inhibitora transferazy farnezylowej. W 2007roku rozpocznie się badanie lapatinibu z bewacuzimabem w przerzutach do mózgu.

Jakość życia po leczeniu radykalnym raka piersi

Coraz większa zapadalność na raka piersi i coraz skuteczniejsze leczenie powodują stały wzrost liczby pacjentek bez cech aktywnej choroby nowotworowej. U części z nich stwierdza się późne następstwa leczenia w postaci osłabienia (30%), bezsenności i zaburzeń funkcji poznawczych („chemobrain”). Przyczyną tych zmian jest nadmierna synteza cytokin prozapalnych oraz obniżony poziom kortyzonu, jako skutek zaburzeń czynności narządów i układów pod wpływem chemioterapii czy radioterapii. Leczenie polega na terapii psychologicznej: indywidualnej, grupowej, stosowaniu technik relaksacyjnych i zwiększonej aktywności fizycznej.

Dr n. med. Anna Niwińska
Klinika Nowotworów Piersi Chirurgii Rekonstrukcyjnej
Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie