Wspólne podłoże genetyczne pozwala rozpoznać ryzyko zachorowania na autyzm u rodzeństwa dzieci z ASD

Poprzez skupienie się na rozpoznaniu wspólnych wariantów genetycznych, naukowcy zidentyfikowali 57 polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP), które dają możliwość przewidzenia, z dużą dozą pewności - ryzyka, że rodzeństwo dzieci ze spektrum zaburzeń autyzmu (ASD), również dotknie ta choroba. Wyniki zostały zaprezentowane na Międzynarodowych Spotkaniach Badań nad Autyzmem.

ASD jest jedną z najczęściej spotykanych form ciężkiego upośledzenia rozwojowego. Według wskaźnika badającego powszechność choroby, cierpi na nią 1 na 88 dzieci. Chłopcy są cztery razy bardziej narażeni na zachorowanie na ASD, a prawdopodobieństwo, że zostanie ona zdiagnozowana również u rodzeństwa, wynosi 18,7%. Odkąd wiele badań wykazało, że wczesne wykrycie choroby i natychmiastowa interwencja, umożliwiają o wiele lepsze i długoterminowe rezultaty, odtąd sprawa wczesnej identyfikacji spektrum zaburzeń autyzmu stała się kluczowa.

Choć wiele ostatnich badań wykazuje, że autyzm ma podłoże genetyczne, wzór dziedziczenia ASD w większości przypadków jest bardzo złożony. Podczas, gdy badania genetyczne autyzmu zostały ograniczone do identyfikacji wariacji liczby kopii (CNV), wykryto, że autyzm powiązany z CNV występuje tylko u około 10% dzieci z ASD.

Naukowcy szukając alternatywnego podejścia do rozpoznania istoty biomarkerów dla autyzmu, skupili się na szeregu wspólnych wariantów genetycznych i SNP, które okazały się być związane z ryzykiem zachorowania na ASD. Podczas gdy polimorfizm pojedynczego nukleotydu nie powoduje ASD, ostatnie badania wykazały, że dzięki obecności SNP związanego z autyzmem można przewidzieć z dużym stopniem pewności, czy u dziecka będzie się rozwijać spektrum zaburzeń autyzmu.

"Patrząc na połączenie następujących czynników: płci, grupy ryzyka i wspólnych wariantów genetycznych, byliśmy w stanie zidentyfikować, czy u rodzeństwa dzieci z ASD ryzyko zachorowania na autyzm jest większe niż u rodzeństwa zdrowych dzieci", mówi główny autor badania Francois Liebaert, MD, wiceprezes z Badań i Rozwoju IntegraGen SA, Evry we Francji. "Prędka identyfikacja większego ryzyka zachorowania u dzieci może doprowadzić do wcześniejszej diagnozy, szybkiej interwencji i w efekcie lepszego rokowania".

Te wyniki oparte zostały na wcześniejszym rozpoznaniu ośmiu przypadków autyzmu związanego z SNP, występującego u mężczyzn i kobiet, które to zostało opublikowane 17 lutego 2011 roku w magazynie Molecular Autism.

Aby określić, które polimorfizmy pojedynczego nukleotydu związane były z autyzmem, naukowcy zastosowali techniki wykorzystywane do analizy innych złożonych chorób. Poprzez łączenie wyników z asocjacyjnego badania całego genomu (GWAS) oraz informacji biologicznych zaczerpniętych z wielu źródeł, w tym baz danych i literatury naukowej, naukowcy byli w stanie zidentyfikować problematykę SNP i genetycznych uwarunkowań płci w celu możliwości przewidzenia wystąpienia ryzyka autyzmu.

Badaniem objęto ponad 1100 rodzin, u których więcej niż u jednego dziecka rozpoznano ASD. Odnosiły się one do rodzin wielodzietnych i w efekcie prawie 2 000 spośród badanych osób zostało dotkniętych chorobą, a 600 pozostało zdrowych. Stosunek chorych mężczyzn do kobiet wynosił ok. 4.2:1. Badanie kohortowe obejmowało 545 rodzin z organizacji Autism Speaks Autism Genetic Resource Exchange (AGRE). Wyniki zostały następnie powtórzone w populacji obejmującej 627 rodzin, w tym 339 rodzin pochodzących z AGRE i 288 niezależnych rodzin zebranych na Uniwersytecie w Waszyngtonie, Seattle i obecnie utrzymujących się na Uniwersytecie w Pensylwanii.

Współpracownicy z zewnątrz to: Gerald Schellenberg, Ph.D. i Beth Dombroski, Ph.D. z Zakładu Patologii i Medycyny Laboratoryjnej ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu w Pensylwanii , Philadelphia, PA i Geraldine Dawson, Ph.D., profesor psychiatrii na Uniwersytecie Północnej Karoliny, Chapel Hill i dyrektor ds. Naukowych.

SNP związane ze większym ryzykiem wystąpienia autyzmu zostały zidentyfikowane, dzięki czterem oddzielnym asocjacyjnym badania całego genomu na kohorty: najpierw za pomocą wszystkich zainteresowanych dzieci, a następnie dwa oddzielne badania GWAS  dotkniętych chorobą mężczyzn i kobiet; i końcowym GWAS ograniczonym do zdrowego rodzeństwa.

Każdy SNP określony w asocjacyjnych badaniach całego genomu, uzyskał wynik na podstawie sumowania ich indywidualnych danych statystycznych i dostępnej informacji biologicznej. SNP, który zdobył wyższy wynik niż w określonych progu, przeszedł dalszą analizę, by zmierzyć jego powiązanie z autyzmem za pomocą sprawdzonych metod statystycznych pomiaru szacowanej powtarzalności wyników w większej populacji. Autorzy następnie skonstruowali model genetycznych specyfikacji płci, za pomocą obliczenia sumy indywidualnego ryzyka związanego z SNP. Zdolność tych genetycznych specyfikacji płci pozwala określić, czy rodzeństwo może być dotknięte autyzmem.

„Łącząc dane statystyczne i funkcjonalne genomu danych, jak to uczyniono w tym badaniu, zwiększa się zdolność do oddzielania sygnału od szumu podczas przeprowadzania GWAS w celu określenia wspólnych wariantów związanych ze skomplikowanymi schorzeniami jak autyzm ", stwierdził doktor Emmanuelle Genin, dyrektor ds. badań genetycznych we Francuskim Narodowym Instytucie Zdrowia i Badań Medycznych (INSERM, CEPH) w Paryżu. "Ponieważ autyzm to niejednorodny zespół o złożonej etiologii genetycznej, takie podejście zwiększa prawdopodobieństwo powtarzalności wyników w całych niezależnych grupach ludności”.

Badania odkryły 57 SNP, które zachowały związek z autyzmem zarówno w badaniach pierwotnych jak i w studiach replikacji, oprócz ośmiu SNP określonych we wcześniej opublikowanym badaniu. Te 57 SNP zawiera 26 SNP, które zostały skojarzone z autyzmem jedynie u mężczyzn, 26 u kobiet, a tylko 5 SNP, które zostały skojarzone z autyzmem u obu płci. Mężczyźni i kobiety zidentyfikowani jako posiadający znacznie zwiększone ryzyko zachorowania na autyzm, mają dwu- i czterokrotnie większe ryzyko autyzmu, w porównaniu do średniej rodzeństwa dziecka z autyzmem.