Barbiturany - działanie i podział

Barbituranami nazywane są substancje lecznicze będące pochodnymi kwasu barbiturowego (malonylomocznika). Cząsteczki tych związków zawierają wyższe rodniki aromatyczne i alifatyczne, które odpowiadają za działanie nasenne barbituranów.

Mechanizm działania tych leków wynika z wpływu na kompleks receptora GABA-A, który zawiera miejsce wiązania nie tylko dla benzodiazepin, ale także dla barbituranów. Pochodna kwasu barbiturowego, wiążąc się z tym receptorem, aktywuje kanał chlorowy, co prowadzi do hiperpolaryzacji nauronu i stłumienia jego czynności.

Barbiturany wpływają silnie na neurony tworu siatkowatego i kory, przez co działają uspokajająco. Ponadto skracają fazę snu REM. Niektóre barbiturany (np. fenobarbital) działają także przeciwdrgawkowo, co znalazło zastosowanie w leczeniu padaczki. Leki należące do tej grupy wykazują również działanie depresyjne na ośrodek oddechowy i naczynioruchowy, nie wywierają natomiast działania przeciwbólowego.

Mogą jednak nasilać działanie innych leków o właściwościach przeciwbólowych, takich jak niesteroidowe leki przeciwbólowe, co dawniej wykorzystywano w lecznictwie. Aktywność farmakologiczna barbituranów obejmuje także nasilanie uwalniania wazopresyny (hormonu antydiuretycznego) z przysadki oraz hamowanie wchłaniania sodu i glukozy w kanalikach nerkowych.

Barbiturany są środkami silnie uzależniającymi. Wywołują zależność zarówno psychiczną, jak i fizyczną, dodatkowo połączoną z rozwojem tolerancji. Pełne uzależnienie rozwija się podczas przyjmowania dużych dawek leków przez okres kilku miesięcy.

Odstawienie barbituranów skutkuje wystąpieniem zespołu abstynencyjnego, który objawia się między innymi drżeniem, napadami drgawkowymi, niepokojem, lękiem, omamami, splątaniem, a także zaburzeniami krążenia, bólem brzucha i nadmiernym poceniem.

Rozwój tolerancji jest związany z nasileniem przez barbiturany aktywności enzymów wątrobowych. Kolejne przyjmowane dawki leku zaczynają wywierać coraz słabsze działanie, co wymusza zwiększanie dawki w celu uzyskania odpowiedniego efektu terapeutycznego. Taki rodzaj tolerancji określany jest mianem metabolicznej. Niezależnie od niej rozwija się jednak także tzw. tolerancja farmakologiczna (funkcjonalna), która jest wynikiem powstawania adaptacyjnych zmian neuronalnych.

Nasilanie aktywności enzymów mikrosomalnych wątrobowych jest też częstą przyczyną interakcji lekowych barbituranów z innymi substancjami leczniczymi. Osłabiają między innymi działanie leków hipoglikemicznych, przeciwkrzepliwych lub środków antykoncepcyjnych.

Leczenie barbituranami może spowodować też słabsze wchłanianie wapnia zawartego w preparatach farmaceutycznych i pokarmie. Ponadto może ulec skróceniu czas połowicznego rozpadu aktywnych metabolitów witaminy D3. Efektem tego wpływu jest pogorszenie uwapnienia kości.

Zobacz również:

W przypadku nagłego odstawienia barbituranów może z kolei dojść do przejściowego osłabienia aktywności enzymów i związanego z tym nasilenia działania leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny. Barbiturany wchodzą również w interakcję z alkoholem etylowym, który znacznie nasila ich działanie. Połączenie tych dwóch środków grozi silną depresją układu oddechowego, która może zakończyć się nawet śmiercią.

Stosowanie barbituranów wiąże się także z ryzykiem wystąpienia innych działań niepożądanych. osób z ukrytą porfirią lub chorych może dojść do niebezpiecznego ataku w wyniku zwiększenia biosyntezy porfiryn na skutek pobudzenia syntezy kwasu δ-aminolewulinowego (ALA).

Barbiturany są również częstą przyczyną zatruć, samobójczych lub niezamierzonych. W przypadku ostrego zatrucia dochodzi do utraty przytomności, zapaści krążeniowej i porażenia ośrodka oddechowego. Często występuje również niewydolność nerek i zapalenie płuc. Leczenie ostrego zatrucia barbituranami ma głównie charakter objawowy. Ważne jest jednak także jak najszybsze usunięcie leku z organizmu.

W tym celu podawane są leki alkalizujące mocz, co zwiększa wydalanie barbituranów, które są słabymi kwasami. Stosowana jest również wymuszona diureza.
Zatrucia przewlekłe natomiast przypominają w pewnym stopniu stan upojenia alkoholowego. Objawiają się bowiem zaburzeniami koordynacji i mowy, nadmierną drażliwością i agresją.

Siła działania barbituranów i czas jego trwania są różne dla poszczególnych związków należących do tej grupy. W związku z tym wyróżnia się barbiturany o krótkim i utrakrótkim czasie działania, o średnim oraz o długim czasie działania.

1. Barbiturany o krótkim i ultrakrótkim czasie działania cechują się dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach. Leki te szybko pokonują barierę krew-mózg i gromadzą się w OUN. Ich krótkotrwałe działanie jest wynikiem szybkiej redystrybucji polegającej na przenikaniu leku do mięśni i obwodowej tkanki tłuszczowej. Na czas działania nie ma natomiast wpływu powolny metabolizm w wątrobie. Barbiturany należące do tej grupy podawane są zwykle pozajelitowo.

Heksobarbital jest pochodną kwasu hydroksy-N-metylobarbiturowego. Wykorzystywany jest w anestezji do wprowadzenia do znieczulenia podstawowego oraz w celu uzyskania krótkotrwałego znieczulenia. Obecnie stracił na znaczeniu. Może znacznie obniżać ciśnienie tętnicze krwi.

Metoheksital to także pochodna kwasu hydroksy-N-metylobarbiturowego. Siła jego działania nasennego jest ok. 3 razy większa od tiopentalu. Metoheksital stosowany w celu uzyskania krótkotrwałego znieczulenia ogólnego.

Tiamylal i Tiopental są pochodnymi kwasu tiobarbiturowego wykorzystywanymi w premedykacji. Obecnie wypierane są przez bezpieczniejsze benzodiazepiny.

2. Barbiturany o średnim czasie działania dawniej były wykorzystywane jako środki uspokajające i nasennie, podawane zwykle doustnie. Obecnie znacznie straciły na znaczeniu. Podobnie jak barbiturany o krótkim i ultrakrótkim czasie działania dobrze rozpuszczają się w tłuszczach. Różnią się natomiast szybkością metabolizmu, która jest tu znaczna. Barbiturany tej grupy działają 5-6 godzin (czas półtrwania ok. 6 h).

Przykłady: Allobarbital, Amylobarbital, Butobarbital, Cyklobarbital, Pentobarbital.

3. Barbiturany o długim czasie działania stosowane są rzadko jako leki nasenne i uspokajające. Część z nich znalazła natomiast zastosowanie w leczeniu padaczki. Leki tej grupy zdecydowanie słabiej rozpuszczają się w tłuszczach w porównaniu do dwóch poprzednich grup barbituranów. Średni czas ich działania wynosi 8-10 h.

Fenobarbital jest jednym z najstarszych i najtańszych leków wykorzystywanych w leczeniu padaczki. Stosowany jest napadach częściowych i uogólnionych. Nieskuteczny jest natomiast w napadach nieświadomości (może je zaostrzać). Poza działaniem przeciwdrgawkowym i nasennym wykazuje również aktywność spazmolityczną.

Fenobarbital podawany jest doustnie lub dożylnie w przypadku stanu padaczkowego. Ze względu na długi okres połowicznego rozpadu (70-100 godzin) oraz występującą po zastosowaniu senność, lek przyjmowany jest zwykle przed snem.

Barbital

Metylofenylobarbital cechuje się działaniem nasennym i przeciwdrgawkowym.

Metabarbital podobnie jak metylofenylobarbital działa nasennie, uspokajająco i przeciwdrgawkowo.

Źródła:
Janiec W.: Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Autor: Marta Grochowska