Chemioterapia chorób bakteryjnych - chemioterapeutyk idealny

Pojęcie „chemioterapia” wprowadził do medycyny P. Ehrilich. Oznacza ono zwalczanie chorób nowotworowych oraz chorób wywołanych przez drobnoustroje lub pasożyty przy użyciu chemioterapeutyków, czyli związków uszkadzających lub niszczących drobnoustroje pasożyty lub komórki nowotworowe.

Wśród chemioterapeutyków wyróżnia się antybiotyki oraz leki syntetyczne. Działanie tych środków charakteryzuje się przez określenie jego zakresu, typu, siły i mechanizmu.

Jako zakres (spektrum) działania rozumie się hipotetyczną skuteczność terapeutyczną danego chemioterapeutyku w zakażeniach bakteryjnych. Choć nie uwzględnia on działania in vivo ani skuteczności klinicznej pozwala na przybliżone określenie przydatności danego leku. Chemioterapeutykami o szerokim spektrum nazywane są związki wykazujące działanie wobec dużej liczby gatunków bakterii. Natomiast leki skuteczne wobec niewielkiej ich liczby cechuje wąski zakres działania.

Typ działania przeciwbakteryjnego może być dwojaki: bakteriobójczy lub bakteriostatyczny. Ten pierwszy dotyczy drobnoustrojów, które działają bezpośrednio na drobnoustroje, zarówno w fazie spoczynku, jak i namnażania. Z kolei środki o działaniu bakteriostatycznym hamują jedynie wzrost drobnoustrojów i nie wpływają na formy będące w fazie spoczynku. Na ogół z klinicznego punku widzenia działanie bakteriobójcze jest korzystniejsze.

Siła działania określana jest zwykle przy użyciu tzw. najmniejszego stężenia hamującego (MIC). Wartość tego parametru jest najmniejszym stężeniem w serii kolejnych rozcieńczeń danego chemioterapeutyku, w którym nie stwierdza się jeszcze (okiem nieuzbrojonym) wzrostu bakterii.

MIC podobnie jak zakres działania nie uwzględnia działania in vivo i skuteczności klinicznej. Do oceny siły działania wykorzystuje się niekiedy tzw. najmniejsze stężenie bakteriobójcze (MBC), czyli najmniejsze stężenie chemioterapeutyku, przy którym dochodzi do rozpadu komórek bakteryjnych.

Mechanizm działania chemioterapeutyków jest podstawowym kryterium podziału antybiotyków. Aktywność środków przeciwbakteryjnych może być wynikiem ich hamującego wpływu na ścianę bakteryjną (np. antybiotyki β-laktamowe), czynność błony komórkowej (np. polimyksyny), biosyntezę białek (np. antybiotyki makrolidowe) lub biosyntezę kwasów nukleinowych (np. rifamycyny).

Idealny chemioterapeutyk przeciwbakteryjny powinna cechować jednak nie tylko skuteczność, ale także wybiórczość działania oraz brak oporności. Wykształcanie oporności jest niestety nieodłącznym elementem chemioterapii. Oporność drobnoustrojów na chemioterapeutyk może być naturalna lub nabyta (pierwotna lub wtórna).

Zobacz również:

Ta pierwsza oznacza niewrażliwość danego gatunku na lek. Natomiast oporność nabyta pierwotna wykształca się na skutek spontanicznej mutacji szczepu należącego do gatunku leżącego w zakresie działania chemioterapeutyku, czyli może pojawić się także przed rozpoczęciem terapii. Oporność nabyta wtórna rozwija się z kolei dopiero w wyniku kontaktu drobnoustroju z chemioterapeutykiem, jednak w przeciwieństwie do oporności pierwotnej ta znika po zaprzestaniu leczenia danym chemioterapeutykiem.

Pojęcie oporności bywa często mylone z przetrwalnością, która oznacza niezniszczenie drobnoustrojów mimo zastosowania odpowiedniego chemioterapeutyku. Przetrwalność może być wynikiem m.in. synchronizacji drobnoustrojów w fazie spoczynku w trakcie leczenia chmioterapeutykiem bakteriostatycznym lub wytworzenia biofilmu.

Ważną cechą chemioterapeutyku powinno być również działanie, które nie ulega zmniejszeniu po zetknięciu się z płynami ustrojowymi, białkami czy enzymami tkankowymi.

Niezwykle istotne są ponadto odpowiednie właściwości farmakokinetyczne. Chemioterapeutyki przeznaczone do podania ogólnego powinny szybko i możliwie w całości wchłaniać się do krwioobiegu. Jest to szczególnie istotne w przypadku chemioterapeutyków stosowanych doustnie, gdyż długi czas przebywania w przewodzie pokarmowym zwiększa niebezpieczeństwo zniszczenia naturalnej flory bakteryjnej jelit, niezbędnej dla prawidłowego funkcjonowania organizmu.

Stężenie leku we krwi, płynach ustrojowych i tkankach docelowych powinno być osiągane możliwie szybko, w przypadku wykazywania przez dany środek tzw. efektu poantybiotykowego (PAE) lub powinno być utrzymane na stałym poziomie przez cały czas między podaniami w przypadku braku tego efektu. Chemioterapeutyki stosowane miejscowo nie powinny natomiast wchłaniać się nawet w najmniejszych ilościach. Warto zauważyć, że ze względu na duże różnice osobnicze wchłaniania z odbytnicy nie jest wskazane podawanie chemioterapeutyków drogą doodbytniczą.

Samo stężenie leku we krwi nie warunkuje jednak odpowiedniej skuteczności terapeutycznej w miejscu działania. Duże znaczenie ma bowiem dyfuzja leku do miejsca objętego procesem chorobowym oraz stopień związania z białkami krwi, gdyż chemioterapeutyki w połączeniu z białkami są nieczynne farmakologicznie.

Istotną właściwością chemioterapeutyków jest również zdolność przenikania przez barierę krew-mózg – większość źle przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. W przypadku zakażeń dróg moczowych lub żółciowych ogromną rolę odgrywa postać w jakiej wydalany jest chemioterapeutyk.

Wydalane z żółcią lub z moczem chemioterapeutyki będące w postaci wolnej wykazują bowiem znaczną skuteczność w zakażeniach wspomnianych obszarów. Metabolizm wątrobowy jest z kolei istotny w przypadku osób ze schorzeniami wątroby lub małą sprawnością enzymów mikrosomalnych (np. u noworodków). Takie sytuacje są bowiem przeciwwskazaniem do leczenia chemioterapeutykami ulegającym przemianom w wątrobie.

Ponadto chemioterapeutyk powinien cechować się znaczną rozpiętością terapeutyczną, czyli różnicą między minimalną dawką toksyczną a maksymalną dawką terapeutyczną. Umożliwia ona bowiem ustalenie właściwego dawkowania, bez ryzyka wystąpienia objawów zatrucia lub nie osiągnięcia odpowiedniego działania. Chemioterapeutyk powinien również, jak każdy lek, wywoływać jak najmniej objawów niepożądanych. W trakcie leczenia chemioterapeutykami mogą wystąpić cztery typy działań niepożądanych:

niezależne od dawki reakcje nadwrażliwościowe lub alergiczne - chemioterapeutyki powodują powstawanie przeciwciał, które przyczyniają się do wystąpienia objawów idiosynkrazji lub uczulenia. Antybiotykiem najczęściej wywołującym reakcje tego typu jest benzylopenicylina;

zależne od dawki objawy toksyczne - są konsekwencją działania chemioterapeutyku na komórki makroorganizmu. Aby im przeciwdziałać należy ściśle przestrzegać przeciwwskazań oraz zachowywać szczególną ostrożność w określonych przypadkach.

następstwa zmiany flory bakteryjnej – chemioterapeutyki niszczą naturalną florę bakteryjną, która stanowi część nieswoistego układu obronnego organizmu oraz jest źródłem niektórych witamin. Skutkiem tego działania jest zwiększenie ryzyka rozwoju drobnoustrojów patogennych, a co za tym idzie trudnych do opanowania nadkażeń.

następstwa uwalniania dużej ilości toksyn wskutek lizy komórek bakteryjnych (tzw. odczyn Hexheimera).

Poza wspomnianymi właściwościami idealny chemioterapeutyk powinna cechować powszechna dostępność i niska cena.

Źródła:
Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008.

Autor: Marta Grochowska