Chloramfenikol i jego analogi

Chloramfenikol jest antybiotykiem bakteriostatycznym wyizolowanym z bakterii Streptomyces venezuelae w 1947 roku przez Burholdera i wsp. Prosta struktura chemiczna związku sprawia, że lek ten otrzymywany jest obecnie wyłącznie syntetycznie.

Spektrum działania

Chloramfenikol charakteryzuje się szerokim zakresem działania przeciwbakteryjnego, niemal identycznym ze spektrum działania tetracyklin. Lek wykazuje zatem skuteczność wobec bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i riketsji. Nie działa natomiast na pałeczki ropy błękitnej, prątki kwasooporne, niektóre laseczki oraz wirusy, pierwotniaki i grzyby.

Jedyna różnica w aktywności między tetracyklinami a chloramfenikolem polega na silnym działaniu tego ostatniego na pałeczkę duru brzusznego (Salmonella typhi) i durów rzekomych (Salmonella paratyphi). Chloramfenikol wykazuje przede wszystkim aktywność bakteriostatyczną, jednak na niektóre drobnoustroje (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis) działa bakteriobójczo.

Mechanizm działania

Działanie przeciwbakteryjne chloramfenikolu jest skutkiem hamowania biosyntezy białek i lipidów bakteryjnych. Antybiotyk wiąże się z podjednostką 50S rybosomy, hamując w ten sposób (w obecności jonów potasu i magnezu) peptydylotransferazy.

Oporność

Rozwój oporności bakterii na chloramfenikol jest wynikiem enzymatycznego unieczynnienia antybiotyku. Proces ten polega na acetlacji grup wodorotlenowych przy udziale wytwarzanej przez bakterie acetylotransferazy. Niektóre bakterie jelitowe, w tym Escherichia coli, mogą dodatkowo redukować grupę nitrową do aminowej. Oporność na chloramfenikol rozwija się powoli.

Właściwości farmakokinetyczne

Antybiotyk łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego do krwioobiegu, dzięki czemu może być stosowany doustnie. Maksymalne stężenie leku we krwi osiągane jest po 1,5 h od momentu podania. Lek łatwo też przenika do tkanek, w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego. Z łatwością przenika również przez łożysko.

W organizmie chloramfenikol ulega metabolizmowi do nieaktywnych glukuronianów, w postaci których jest w większości wydalany (głównie z moczem i w niewielkim stopniu z żółcią). Lek w postaci niezmienionej stanowi zaledwie 10% przyjętej dawki. Jednak już taka ilość wystarcza, by mógł wywrzeć działanie przeciwbakteryjne w obrębie dróg moczowych.

Okres połowicznego rozpadu chloramfenikolu wynosi 3-4 godziny. Może jednak ulec znacznemu wydłużeniu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Na czas półtrwania nie ma natomiast wpływu upośledzenie czynności nerek. Niewydolność tego narządu może z kolei zwiększyć zawartość we krwi nieczynnych metabolitów chloramfenikolu.

Zobacz również:

Działania niepożądane

Chloramfenikol wywołuje silne działania niepożądane, szczególnie dotyczące układu krwiotwórczego. Może powodować aplazję szpiku w postaci niedokrwistości aplastycznej i/lub granulocytopenii, z często towarzyszącą trombocytopenią. Zmiany te są nieodwracalne i źle rokujące.

Warto zauważyć, że wpływ leku na szpik kostny nie jest zależny od dawki, a objawy niepożądane pojawić się mogą nawet po kilku miesiącach od zakończenia terapii. Aplazja szpiku występuje u osób leczonych chloramfenikolem z częstością 1:20000 – 1:600000. W trakcie terapii może dojść także do upośledzenia procesu erytropoezy.

Obserwowane jest zmniejszenie hematokrytu i liczby retikulocytów oraz zwiększenie stężenia jonów żelaza we krwi. Występować może również leukocytopenia, czyli zmniejszenie liczby białych krwinek. Zdecydowanie częściej upośledzenie erytropoezy ma miejsce u osób z uszkodzeniem szpiku lub niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

W przeciwieństwie do zmian w obrębie szpiku zmiany we krwi mają charakter odwracalny i ustępują po zakończeniu leczenia. Z uwagi na wspomniane działania niepożądane, w trakcie terapii chloramfenikolem wskazana jest stała (co 3-4 dni) kontrola obrazu krwi i hematokrytu.

W przypadku podawania antybiotyku u noworodków może wystąpić tzw. zespół szarego dziecka (przy nieodpowiednim dawkowaniu), który jest skutkiem niedostatecznie wykształconych mechanizmów sprzęgania z kwasem glukuronowym. Objawia się on wymiotami, wzdęciem brzucha, sinicą i zapaścią krążeniową.

W trakcie leczenia mogą występować również działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, biegunki, wymioty, zapalenia jamy ustnej, a nawet rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Reakcje alergiczne na chloramfenikol występują rzadko – u mniej niż 2% pacjentów. Nadkażenia również mają miejsce tylko w sporadycznych wypadkach. W sytuacji niestosowania stopniowego zwiększania dawek u chorych na dur brzuszny może jednak wystąpić reakcja Herxheimera.

Wskazania

Ze względu na znaczną toksyczność, chloramfenikol jest obecnie rzadko stosowanym antybiotykiem. Lek wykorzystywany jest jednak w terapii duru brzusznego, duru plamistego i paradurów, a także zapalenia opon mózgowych wywołanych przez Haemophilus influenzae i nieznane drobnoustroje.

Podawany jest również w zakażeniach układu oddechowego Klebsiella pneumoniae oraz miejscowo (w postaci maści i kropli do oczu) w ropnych chorobach skórnych i spojówek. Zastosowanie znalazł ponadto w riketsjozach u osób, których nie można leczyć tetracyklinami.

Interakcje

Chloramfenikol nie powinien być stosowany jednocześnie z takimi lekami, jak fenytoina czy pochodne sulfonylomocznika i dihydroksykumaryny, gdyż wpływa na procesy ich biotransformacji w wątroby. Niewskazane jest również równoczesne podawanie penicylin, antybiotyków makrolidowych i cefalosporyn, z uwagi na działanie antagonistyczne z chloramfenikolem.

Ponadto antybiotyk nasila działanie depresyjne na układ krwiotwórczy wielu leków, między innymi indometacyny, fenylbutazonu i kotrimoksazolu. W trakcie leczenia chloramfenikolem nie należy również pić alkoholu, ze względu na nietolerancję etanolu (reakcja disulfiramowa – kumulowanie aldehydu octowego).

Przeciwwskazania

Leczenie chloramfenikolem nie jest wskazane u osób z uszkodzoną wątrobą lub zaburzeniami hematopoezy. Nie powinien być także podawany kobietom spodziewającym się dziecka oraz osobom stosującym leki uszkadzające szpik kostny (np. leki przeciwnowotworowe). Leczenie chloramfenikolem może być zalecane noworodkom i małym dzieciom jedynie w wyjątkowych sytuacjach (bezpośredniego zagrożenia życia). Przeciwwskazaniem jest także wcześniejsza terapia chloramfenikolem, za wyjątkiem bezpośredniego zagrożenia życia. Lek nie może być również podawany w celach profilaktycznych.

ANALOGI CHLORAMFENIKOLU

Tiamfenikol jest pochodną chloramfenikolu o identycznym mechanizmie i zakresie działania przeciwbakteryjnego. Jedynie siła tego działania jest nieznacznie mniejsza. Zaletą tiamfenikolu jest mniej szkodliwy wpływ na szpik. Częściej natomiast występują zaburzenia erytropoezy.

Acidamfenikol cechuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie. Lek jest stosowany jedynie w postaci kropli do oczu.

Źródła:

Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Autor: Marta Grochowska