Choroby lizosomalne, ciężkie schorzenia wieku dziecięcego

Lizosom to element komórki służący do trawienia wewnątrzkomórkowego. Zawiera on wiele enzymów hydrolitycznych zaangażowanych w degradację złożonych substratów (m.in. sfingolipidów i mukopolisacharydów) do rozpuszczalnych produktów końcowych. Substraty te są pochłaniane przez lizosomy w procesie fagocytozy.

Czasami na skutek niedoboru enzymów lizosomalnych katabolizm tych substancji staje się niemożliwy, co skutkuje kumulowaniem się częściowo zdegradowanych, nierozpuszczalnych metabolitów w obrębie lizosomów. Są to choroby uwarunkowane genetycznie, dziedziczone w sposób recesywny. Poznanych jest obecnie około 35 różnych chorób z tej grupy. Każda z nich charakteryzuje się defektem innego enzymu.

Do najczęstszych chorób lizosomalnych zalicza się:

Chorobę Taya-Sachsa
Chorobę Niemanna-Picka
Chorobę Gauchera
Mukopolisacharydozy

Choroba Taya-Sachsa, najbardziej rozpowszechniona u Żydów Aszkenazyjskich

Choroba Taya-Sachsa charakteryzuje się niedoborem enzymu lizosomalnego, odpowiadającego za katabolizm gangliozydów GM2, w efekcie czego dochodzi do akumulacji tego metabolitu głównie w mózgu. Można się zastanawiać dlaczego akurat ten narząd? Otóż jest on najbardziej zaangażowany w metabolizm gangliozydu. Jego spichrzanie następuje w neuronie, osłonkach wypustek nerwowych oraz komórkach glejowych. W uszkodzonych komórkach dochodzi do obrzęku i przybierają one postać przypominającą gąbkę. W obrębie lizosomów przy pomocy mikroskopu elektronowego uwidocznione są kłębkowate i spiralne struktury. Zmiany te znajdują się zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, rdzeniu kręgowym, nerwach obwodowych, jak i widoczne są na siatkówce oka.

Choroba najczęściej występuje u Żydów Aszkenazyjskich, u których nosicielem jest średnio co 30 osoba. Dzieci urodzone z tym schorzeniem wykazują cechy upośledzenia umysłowego, ślepotę oraz ciężkie zaburzenia neurologiczne, np. zaburzenia czucia, porażenia mięśni gałkoruchowych, neurogenny pęcherz moczowy. Osoby takie umierają około 2-3 roku życia. Możliwa jest identyfikacja nosicieli wadliwego genu na podstawie aktywności heksozaminidazy w surowicy oraz analizy DNA. Istnieje również możliwość diagnostyki przedurodzeniowej i w razie rozpoznania choroby usunięcia ciąży.

Choroba Niemanna-Picka, niedobór sfingomielinazy

Choroba Niemanna-Picka charakteryzuje się w zależności od typu pierwotnym niedoborem kwaśnej sfingomielinazy prowadzącym do spichrzania sfingomieliny lub mutacją białka NPC1 odpowiedzialnego za przetwarzanie i transport cholesterolu LDL. Najczęściej występującym typem jest niedobór enzymu sfingomielinazy. Nadmiar sfingomieliny gromadzi się w komórkach fagocytarnych i neuronach.

Zobacz również:

Ze względu na dużą ilość fagocytów w śledzionie, wątrobie, szpiku kostny, węzłach chłonnych i płucach, właśnie te narządy są najbardziej narażone na uszkodzenia. Powiększenie śledziony czasami może osiągać niewyobrażalne rozmiary. W przebiegu choroby dochodzi również do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego łącznie z rdzeniem kręgowym i zwojami nerwowymi, co skutkuje ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi. Ze względu na powyższe defekty, zarówno narządowe jak i neurologiczne dzieci umierają w ciągu 3 lat od urodzenia. Podobnie jak w poprzednim przypadku możliwa jest identyfikacja nosicieli lub diagnostyka przedurodzeniowa na podstawie oznaczeń enzymatycznych i analizie DNA.

Choroba Gauchera, mutacja genu glukocerebrozydazy

Choroba Gauchera charakteryzuje się defektem genu kodującego glukocerebrozydazę. Odkryto 3 warianty choroby, wszystkie dziedziczone autosomalnie recesywnie. Patologia polega na gromadzeniu się glukocerebrozydów w jednojądrzastych komórkach fagocytarnych, nazywanych z tego powodu komórkami Gauchera. Likolipidy, pochodzące z rozpadu komórek krwi, w warunkach prawidłowych są stopniowo degradowane, jednak w opisywanym schorzeniu gromadzą się głównie w fagocytach wątroby, śledziony i szpiku kostnego co przyczynia się do znacznego rozdęcia lizosomów.

Typ I, określany jako nieneuropatyczny stanowi około 99% przypadków choroby Gauchera. Cechuje się powiększeniem śledziony (czasem zajmuje większą część brzucha) i wątroby, bez zmian w ośrodkowym układzie nerwowym. Zmiany pojawiają się również w szpiku kostnym doprowadzając do nieprawidłowości szkieletowych i niedoboru elementów morfotycznych produkowanych przez szpik i wydzielanych potem do krwi obwodowej. W typie I możliwe jest dłuższe przeżycie chorego. Podobnie jak w chorobie Taya-Sachsa najczęściej dotyczy Żydów Aszkenazyjskich.

Typ II, charakteryzuje się szybszym początkiem. Zmiany w wątrobie i śledzionie pojawiają się już w pierwszym półroczu życia. Towarzyszą im dominujące w obrazie klinicznym ciężkie zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Choroba cechuje się znaczną letalnością.

Typ III, jest to tzw. odmiana młodzieńcza, o przebiegu pośrednim między typem I a II. Zmiany dotyczą zarówno narządów wewnętrznych jak i ośrodkowego układu nerwowego.

Jest to jedyna choroba z grupy lizosomalnych, w której podejmowane są próby terapii. Polega ona na uzupełnianiu niedoborów enzymatycznych. Nadzieję budzi również wszczepianie macierzystych komórek z prawidłowym genem dla glukocerobrozydazy.

Mukopolisacharydozy

Mukopolisacharydozy, jak sama nazwa wskazuje to grupa chorób cechująca się spichrzaniem w różnych tkankach mukopolisacharydów. Stanowią one zasadniczy element substancji podstawowej i są syntetyzowane przez fibroblasty. Istnieje siedem wariantów choroby, przy czym każdy dotyczy defektu innego enzymu. Do kumulowanych w tkankach mukopolisacharydów zalicza się siarczan keratanu, siarczan chondroityny, siarczan heparanu oraz siarczan dermatanu.

Niezależnie od wariantu, wszystkie choroby cechują się wielonarządowymi zaburzeniami. Zajmowane są śledziona, wątroba, serce oraz naczynia krwionośne. Chore dzieci cechuje charakterystyczny obraz kliniczny. Mają pogrubione rysy twarzy, sztywność stawów, zmętnienie rogówki oraz stwierdza się u nich upośledzenie umysłowe. Wszystkie wiarianty z wyjątkiem zespołu Huntera dziedziczone są autosomalnie recesywnie.

Jednym z charakterystycznych wariantów choroby jest tzw. zespół Hurlera, spowodowany niedoborem L-iduronidazy. Chorzy cechują się pogrubionymi rysami twarzy i deformacjami szkieletowymi, określanymi mianem gargoilizmu. Stwierdza się u nich zmętnienie rogówki, garb odcinka lędźwiowego kręgosłupa, sztywność stawów, krótkie grube ręce i stopy, szponiaste ręce, zniekształcenia klatki piersiowej oraz karłowatość. Ponadto dochodzi do pogrubienia wsierdzia i niewydolności krążenia ze względu na gromadzenie się metabolitów w tętnicach wieńcowych i zastawkach serca oraz głośnych oddechów, wodnistych wycieków z nosa, z czasem spotykaną głuchotą i powiększeniem obwodu brzucha. Dzieci dożywają zazwyczaj do 6-10 roku życia.

Zespół Huntera jako jedyny dziedziczony jest recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X. Ma on łagodniejszy przebieg i nie stwierdza się zmętnienia rogówki. Podobnie jak w poprzednim zespole dochodzi do gromadzenia się siarczanu heparanu i siarczanu dermatanu jednak wynika to z niedoboru innego enzymu: sulfatazy iduronianu.

Piotr Kuc

Źródła:
Lewis P.Rowland, Neurologia Merritta, Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner, Wrocław 2004
Stanley L.Robbins, Patologia, wyd. Urban&Partner, Wrocław 2003