Chronofarmaklogia

Zjawiska obserwowane na Ziemi są ściśle związane ze Słońcem. Jest ono nie tylko źródłem niezbędnej dla nas energii, ale przyczynia się do cykliczności wielu procesów, naprzemienności dnia i nocy, zmienności ich proporcji w zależności od ruchu Ziemi wokół Słońca czy występowania pór roku.

Organizmy istot żywych także funkcjonują rytmicznie, a ścisłe powtarzanie się tych samych procesów jest jedną z cech życia. Cykliczność zjawisk została dostrzeżona już w starożytności przez Egipcjan, Greków i Rzymian.

Czas trwania biorytmów jest bardzo różny, od mikrosekund nawet do wielu lat. Niektóre biorytmy, zwane biorytmami egzogennymi są podatne na wpływ czynników środowiskowych, takich jak grawitacja, ciśnienie atmosferyczne, fazy Księżyca.

Część z tych czynników, określana przez Halberga jako „synchronizatory rytmu” może synchronizować biorytmy żywego organizmu z rytmami otoczenia. Przeciwieństwem rytmów biologicznych egzogennych są biorytmy endogenne (przeważające u ludzi i innych organizmów wyższych), które są bardziej trwałe i mniej podatne na zmiany ich przebiegu. Niezmienność wielu biorytmów endogennych, nazywanych spontanicznymi rytmami endogennymi, jest tak silna, że utrzymują one charakter swojego rytmu nawet w bardzo różnych warunkach otoczenia (np. cykl czuwania i snu).

Przebieg biorytmów endogennych zależy od czynników wewnątrzustrojowych. Ich czynność kierowana jest przez tzw. endogenny zegar biologiczny (ESSO). Głównym ośrodkiem ESSO jest jądro nadskrzyżowaniowe, leżące u podstawy podwzgórza. Reguluje ono cykliczną produkcję wielu substancji biologicznie czynnych w zależności od natężenia docierającego do siatkówki światła. Jądro pobudza np. szyszynkę, która wytwarza hormon snu - melatoninę. Wytwarzanie melatoniny jest zwiększane wraz z upływem dnia, co powoduje wieczorne obniżenie temperatury ciała i senność.

Rytmy biologiczne dzielone są w zależności od czasu trwania na:

trwające krócej niż 20 godzin (rytmy ultradialne),
trwające 20-28 godzin (rytmy okołodobowe, cirkadialne) - występują najczęściej,
trwające ponad 28 godzin (rytmy infradialne).

Prowadzona farmakoterapia powinna uwzględniać biologiczny rytm ludzkiego organizmu. W zależności od fazy biorytmu w jakiej lek zostanie podany, można nasilić lub osłabić jego działanie. Najistotniejszą rolę w tym wypadku odgrywają rytmy dobowe narządów i całych układów. Leczenie oparte na rytmice dobowej nazywane jest chronofarmakoterapią. Dziedzina ta zajmuje się zmianami dotyczącymi etapów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania leków, w zależności od czasu podania medykamentu. Chronokokinetyka zajmuje się natomiast różnicami w działaniu leków w ciągu doby wypływającymi z okołodobowych rytmicznych zmian biodostępności, wywołanych szybkością zachodzenia tych etapów.

Biodostępność leku, czyli ułamek dawki substancji leczniczej, jaka z podanej leku dostaje się do krążenia ogólnego oraz szybkość procesu jej wchłaniania, jest różna w zależności od czasu przyjęcia leku w ciągu doby (chronodostępność biologiczna). Warunkowana jest wieloma biorytmami organizmu, m.in. rytmem wydzielania śliny i soku żołądkowego czy rytmem czynności ruchowych przewodu pokarmowego.

Zobacz również:

W rezultacie dostępność biologiczna leków podanych per os (doustnie) jest większa w ciągu dnia. Na przykład teofilinę podaje się astmatykom wieczorem w podwójnej dawce, aby uzyskać podobne stężenie leku we krwi jak w ciągu dnia. Duże znaczenie ma również dobowa rytmika aktywności metabolicznej wątroby - największa aktywność jest obserwowana w godzinach popołudniowych, a najmniejsza w nocy. Leki, które metabolizowane są w wątrobie jeszcze przed dostaniem się do krwioobiegu (np. nitrogliceryna, lidokaina), w czasie największej aktywności narządu muszą być podawane w zwiększonej dawce. Na proces wydalania środków leczniczych ma za to duży wpływ rytmika dobowa wydalania moczu. W dzień jest bowiem wydalany mocz o pH wyższym niż w nocy, przy czym największa objętość wydalanego moczu przypada na godziny popołudniowe.

Procesy metaboliczne i zmiany czynności błon komórkowych zachodzące w organizmie zmieniają także wrażliwość receptorów na działanie leków. Zjawisko różnej wrażliwości komórek, tkanek i narządów na substancje lecznicze, w zależności od pory dnia, nazywane jest chronestezją. Na przykład, receptory układu cholinergicznego charakteryzują się większą wrażliwością na leki pobudzające w nocy, natomiast receptory układu adrenergicznego są bardziej wrażliwe podczas dnia.

Chronergią jest z kolei nazywane zjawisko dobowych wahań uzyskiwanego efektu farmakologicznego, zależne od chronofarmakokinetyki i chronestezji. Ma ona bardzo duże znaczenie w praktyce lekarskiej. Lek podany w okresie zwiększonej chronodostępności może zadziałać zbyt silnie, a nawet spowodować zatrucie. I odwrotnie, dawka leku podanego w okresie najmniejszej wrażliwości receptora, na który ten lek działa i w okresie niekorzystnych parametrów farmakokinetycznych, może okazać się zbyt mała dla osiągnięcia oczekiwanego działania farmakologicznego.

Uwzględniając zmniejszenie częstości pracy serca w godzinach wieczornych można na przykład zwiększyć skuteczność stosowanych glikozydów naparstnicy, poprzez podanie ich właśnie wieczorem. Zjawisko to ma szczególnie duże znaczenie w przypadku terapii lekami o wąskim indeksie terapeutycznym (rozpiętości między dawką terapeutyczną a toksyczną). W związku z tym, przy podawaniu takich leków, jak glikozydy nasercowe, leki psychotropowe czy przeciwarytmiczne, łatwo może dojść do zatruć. Znajomość rytmów biologicznych pozwala jednak na ograniczenie działania toksycznego leków o niskim współczynniku terapeutycznym. Cisplatyna na przykład, podana wieczorem jest w mniejszym stopniu wydalana z moczem niż gdyby była podana w ciągu dnia, co ogranicza nefrotoksyczność tego cytostatyku. Podobnie mniej szkodliwy wpływ na nerki będą miały stosowane w leczeniu psychiatrycznym sole litu, jeżeli zostaną podane w godzinach wieczornych.

Chronofarmakologia odgrywa dużą rolę w leczeniu hormonalnym. Gruczoły wydzielania wewnętrznego (endokrynne) mają bowiem własne rytmy wydzielnicze. Na przykład do największego wydzielania hormonu wzrostu dochodzi w nocy, natomiast steroidy nadnerczowe (głównie kortyzol) wydzielane są w większej ilości w godzinach rannych. Dostosowanie podawania hormonów steroidowych do rytmu dobowego wydzielania hormonów (podanie rano), nie tylko zmniejsza liczbę działań niepożądanych, ale też nie zakłóca „impulsywnego wydzielania” adrenokortykotropiny

Choroby często zaburzają przebieg procesów fizjologicznych i biochemicznych mających miejsce w organizmie. Efektem tego jest wystąpienie tzw. antyrytmów, czyli rytmów patologicznych, zachodzących w okresach dobowych, miesięcznych lub rocznych. Duże znaczenie dla prawidłowo prowadzonej farmakoterapii ma zatem zagadnienie chronopatologii.

W chorobie wrzodowej na przykład, bóle pojawiają się przede wszystkim w nocy, co jest związane ze zwiększonym wydzielaniem soku żołądkowego. Obserwowana w nocy zwiększona aktywność układu cholinergicznego, małych stężeń IgE, adrenaliny i kortyzolu, a dużych histaminy oraz zmniejszenia VC (pojemności życiowej płuc) powoduje z kolei częstsze napady astmy właśnie w tym okresie.

Chronopatologia chorób układu krążenia polega natomiast na zwiększeniu epizodów niedokrwienia wieńcowego i zawałów mięśnia sercowego we wczesnych godzinach rannych. Jest to spowodowane przyspieszoną w tym czasie czynnością serca oraz zwiększeniem stężenia katecholamin. Obserwacje te pozwalają na dopasowanie czasu przyjmowania leków do okresów nasilonego występowania objawów chorobowych. Dlatego też preparaty teofiliny o przedłużonym działaniu (stosowane w astmie) podawane są wieczorem, a leki hipotensyjne w godzinach rannych (wtedy obserwowany jest wzrost ciśnienia u osób z chorobą nadciśnieniową).

Niektóre choroby mogą również charakteryzować się rytmem innym niż dobowy. Jest to najbardziej wyraźne w przypadku choroby wrzodowej i depresji endogennej, których objawy nasilają się w okresie wiosennym i jesiennym.

Zaburzenia funkcjonowania zegara biologicznego mogą być spowodowane nie tylko zmianami chorobowymi, ale również pracą zmianową (zwłaszcza jeśli obejmuje ona porę nocną). Mogą wystąpić także po lotach międzykontynentalnych (tzw. jet lag).

Źródła:
Janiec W.: Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008.
Kostowski W., Herman Z. S.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Autor: Marta Grochowska

Chronofarmaklogia

Komentarze do: Chronofarmaklogia