Co można zrobić dla ochrony osób narażonych na chorobę Huntingtona?

Wyniki najnowszego badania opublikowano w inauguracyjnym numerze Journal of Huntington’s Disease. W chorobie Huntingtona, nienaturalnie długie nici glutaminy w białku huntinqtin (HTT), zwane poliglutaminami, powodują drobne zmiany w funkcjonowaniu komórek, które prowadzą do degeneracji układu nerwowego i śmierci. Badania wykazały, że aktywacja odpowiedzi na szok termiczny, co jest reakcją komórki na stres, nie działa prawidłowo w chorobie Huntingtona.

W swoich badaniach nad zrozumieniem wpływu zmutowanego HTT na podstawowy regulator odpowiedzi szoku termiczneg HSF1, naukowcy odkryli, że obszary najbardziej dotykane przez stres nie są głównymi celami HSF1, ale związane są z szeregiem innych ważnych funkcji biologicznych.

W pierwszym badaniu genomu nad rozbudowaniem poliglutaminy (polyQ) HTT i zmianą aktywności HSF1 w warunkach stresu naukowcy odkryli, że w normalnych warunkach funkcja HSF1 jest bardzo podobna zarówno w komórkach z normalnym typem HTT, jak i  zmutowanym.

Pod wpływem szoku cieplnego ujawniają się o wiele bardziej dramatyczne różnice w powiązaniach HSF1. Niespodziewanie, geny nie regulowane już przez HSF1 okazały się nie być klasycznymi celami HSF1, takimi jak molekularne białka opiekuńcze i różne inne geny biorące udział w reakcji na stres.

Geny, które utraciły powiązania, miały udział w szeregu innych ważnych funkcji biologicznych, takich jak aktywność GTP, powiązania cytoszkieletu i adhezja ogniskowa. Zaburzenia tych funkcji były we wcześniejszych badaniach wiązane z chorobą Huntingtona, jednak obecne badania sugerują mechanizm, który może wyjaśnić wcześniejsze obserwacje.

Główny badacz Ernest Fraenkel, profesor nadzwyczajny bioinżynierii w MIT (Massachusetts Institute of Technology) wyjaśnia, że upośledzona zdolność HSF1 do reagowania na stres w tych komórkach jest zgodna z powolnym początkiem choroby Huntingtona.

Chociaż rozbudowana poliglutamina (polyQ) HTT występuje w całym organizmie, to przede wszystkim dotyka ciało prążkowane i korę mózgową stosunkowo późno w życiu.

Intrygującą hipotezą jest to, że  rozbudowana poliglutamina (polyQ) HTT uwrażliwia komórki na różne stresy, ale nie jest wystarczająco toksyczna, aby spowodować śmierć komórek, mówi prof. Fraenkel. Pokazaliśmy, że polyQ HTT znacznie wygasza, choć nie eliminuje całkowicie reakcji HSF1 na stres. Z czasem zmniejszona reakcja może prowadzić do znacznego uszkodzenia i śmierci komórki.

Wyniki badań sugerują, że uaktywnienie HSF1 może być skuteczną strategią ochrony neuronów przed stresem i uszkodzeniami. Jednakże dr Fraenkel zauważa, że taka praktyka będzie musiała pokonać wiele barier.

HSF1 jest precyzyjnie regulowany i proste  zwiększenie jego obecności być może nie zwiększy poziomu aktywnej postaci HSF1. Ponadto, zwiększony poziom HSF1 może podnieść ryzyko zachorowania na raka, ponieważ komórki nowotworowe są zależne od aktywności HSF1. Dalsza analiza roli HSF1 w degeneracji neuronów i rozwoju raka ma kluczowe znaczenie dla odkrycia bezpiecznej i skutecznej strategii wykorzystania aktywacji HSF1 w leczeniu choroby Huntingtona.

W innym badaniu opublikowanym w Journal of Huntington's Disease, badacze ujawniają nowy biologiczny marker, który może być przydatny do badania związków antyoksydacyjnych w leczeniu choroby Huntingtona.

Serum 8OHdG jest znakiem oksydacyjnego uszkodzenia DNA i wykazano jego podwyższoną ilość u pacjentów z HD i innymi zaburzeniami neurologicznymi.

Koenzym Q (CoQ) jest przeciwutleniaczem, który może spowolnić postęp choroby Huntingtona. Wiedziano już, że zmniejsza poziom 8OHdG w przypadkach choroby Huntingtona u myszy. Jednak nie było wiadomo, czy dawkowanie CoQ zmniejszy 8OHdG u ludzi.

W badaniach, CoQ podawano 14 pacjentom z chorobą Huntingtona oraz 6 zdrowym przez 20 tygodni. Rozpoczęto od 1200 mg na dobę i dawka była zwiększona do 3600 mg na dobę w ósmym tygodniu. Poziomy CoQ był testowany na początku badania oraz w tygodniach 4, 8, 12 i 20. Cztery osoby z chorobą Huntingtona brały CoQ przed rozpoczęciem badania.

Naukowcy dowiedzieli się, że u osób z chorobą Huntingtona podstawowe poziomy CoQ były podwyższone w porównaniu z grupą kontrolną, nawet jeśli osoby, które brały CoQ przed badaniem zostały wyłączone. Badacze sugerują, że osoby z chorobą Huntingtona mogą mieć naturalnie wysoki poziom CoQ lub mogły niedawno przerwać przyjmowanie CoQ, ale poziom CoQ mógł pozostać podwyższony w organizmie przez kilka tygodni.

Mechanizm zarządzania CoQ doprowadził do zmniejszenia poziomu 8OHdG u osób z chorobą Huntingtona. Badacze odkryli trochę podobną redukcję u zdrowych, którym podawano CoQ, sugerując, że wpływ CoQ na 8OHdG może nie być istotny.

Nasze badanie potwierdza hipotezę, że CoQ wywiera antyoksydacyjny wpływ u pacjentów z chorobą Huntingtona i dlatego leczy, co uzasadnia dalsze badania, mówi prowadzący badania Kevin M. Biglan, profesor nadzwyczajny Uniwersytetu Rochester. Choć bieżące dane nie mogą sugerować korzystania z 8OHdG jako markera zastępczego do badania klinicznej skuteczności antyoksydantów w chorobie Huntingtona, ustaliliśmy, że 8OHdG może służyć jako marker aktywności farmakologicznej interwencji.