Czym są glikokortykosteroidy?

Hormony wytwarzane w warstwie pasmowatej kory nadnerczy określane są mianem glikokortykosteroidów. Należą do nich kortyzol i kortykosteron. Substratem do ich syntezy jest progesteron, który pod wpływem 17α-hydroksylazy przekształcany jest do 17α-hydroksyprogesteronu. Następnie przy udziale odpowiednich enzymów (21β-hydroksylazy i 11β-hydroksylazy) ulega on przemianie do kortyzolu i kortykosteronu.

Wytworzone przez nadnercza hormony uwalniane są do krwi, gdzie wiążą się z transkortyną (CBG) oraz albuminą. CBG cechuje się dużym powinowactwem do glikokortykosteroidów, ale małą pojemnością. Właściwości albuminy są odwrotne – duża pojemność, małe powinowactwo. Cechy te stanowią istotny czynnik warunkujący działanie hormonów kory nadnerczy. Aktywność biologiczną wykazują jedynie glikokortykoidy będące w postaci wolnej. Ilość hormonów niezwiązanych jest zależna od ich stężenia we krwi. W przypadku stężenia 7,5 μg kortyzolu w 100 ml osocza, w postaci wolnej występuje 10% hormonu, natomiast przy stężeniu 40 μg/100 ml – 20%. Przemiany metaboliczne kortzolu i kortykosteronu mają miejsce w wątrobie. Produktem metabolizmu są nieaktywne urokortole, które są sprzęgane z kwasem glukuronowym i wydalane z moczem. Ilość wytwarzanych przez nadnercza glikokortykosteroidów u osób zdrowych to ok. 15-30 mg kortyzolu i 2-5 mg kortykosteronu na dobę.

Aktywność biologiczna

Glikokortykosteroidy działają poprzez swoiste receptory znajdujące się w cytoplazmie wrażliwych komórek. Występują one w kompleksie z białkami szoku termicznego (hsp90, hsp70 i hsp56). Receptory te zbudowane są z części antygenowej, domeny wiążącej DNA, części regulatorowej oraz części odpowiadającej za wiązanie hormonów. Receptory po związaniu z glikokortykosteroidami nasilają transkrypcję genów wrażliwych na kortykosteroidy, poprzez łączenie się ze swoistą sekwencją DNA (tzw. glikokortykosteroidowym elementem regulatorowym). Zmianie ulega zatem ilość i rodzaj syntetyzowanych białek. W taki sposób hormony nadnerczy mogą wpływać na wiele procesów zachodzących w organizmie.

Kortyzol i kortykosteron warunkują między innymi metabolizm węglowodanów. Stąd też nazwa glikokortykosteroidy. Związki te zwiększają ilość glikogenu w wątrobie i glukozy we krwi. Jest to efekt przyspieszenia syntezy glukozy z kwasu pirogronowego i aminokwasów oraz hamowania zużycia glukozy w tkankach. Wpływ na przemiany białek obejmuje z kolei hamowanie ich syntezy i nasilanie rozkładu, co objawia się zmniejszeniem stężenia białek w organizmie oraz zwiększeniem zawartości azotu i kwasu moczowego w wydalanym moczu. Hormony te biorą również udział w przemianach lipidów. Nasilają bowiem lipogenezę, zwiększając w ten sposób odkładanie się kwasów w tkance tłuszczowej. Glikokortykosteroidy wpływają też na gospodarkę wodno-elektrolitową. Nasilają wchłanianie zwrotne jonów potasowych i sodowych oraz zwiększają wydalanie jonów potasu i wapnia.

Skutkiem tego jest zatrzymanie w organizmie wody i sodu, a niekiedy także odwapnienie kości. Hormony te zwiększają liczbę erytrocytów, neutrocytów i płytek krwi. Zmniejszają natomiast liczbę eozynocytów, limfocytów oraz hamują rozwój tkanki limfoidalnej i inwolucję gruczołu limfatycznego (grasicy). Glikokortykosteroidy są hormonami bardzo istotnymi dla prawidłowego funkcjonowania przewodu pokarmowego. Nasilają bowiem tworzenie kwasu solnego i pepsyny w żołądku oraz zmniejszają wytwarzanie śluzu. Działanie to może powodować powstanie owrzodzeń żołądka i dwunastnicy. Ponadto hormony kory nadnerczy zwiększają pobudliwość centralnego układu nerwowego i mogą wywoływać pobudzenie psychiczne, problemy ze snem i euforię. Nasilają też działanie amin katecholowych. Kortyzol i kortykosteron wykazują również działanie przeciwzapalne, które obejmuje zarówno wczesne, jak i późne reakcje zapalne.

Zobacz również:

Wykorzystanie w lecznictwie

Glikokortykosteroidy to nie tylko hormony wytwarzane naturalnie przez ludzki organizm, ale również substancje lecznicze, które wykorzystywane są w terapii bardzo wielu schorzeń. Wskazaniem do ich stosowania są przede wszystkim stany, w których istnieje brak lub znaczny niedobór tych hormonów.

Należy jednak zauważyć, że za wyjątkiem niedoczynności nadnerczy glikokortykosteroidy nie usuwają przyczyn chorób, a jedynie wpływają na ich przebieg. Leczenie ma zatem charakter objawowy. Zastosowanie w lecznictwie glikokortykosteroidy zawdzięczają przede wszystkim działaniu przeciwzapalnemu. Szczególnie, że działanie to jest niezależne od przyczyny stanu zapalnego (mechanicznej, chemicznej, uczuleniowej). Glikokortykosteroidy wykazują również właściwości przeciwuczuleniowe, które wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia wrażliwości na czynniki prozapalne. Leki te nie hamują jednak reakcji łączenia antygenu z przeciwciałem. Zmniejszenie reakcji związanych z nadwrażliwością możliwe jest też dopiero pod wpływem dużych dawek. Względnym wskazaniem do stosowania glikokortykosteroidów są zatem głównie stany chorobowe, w których istnieje potrzeba doraźnego zahamowania odczynów zapalnych i uczuleniowych.

Kortykosteroidy znalazły szczególnie szerokie zastosowanie w objawowym leczeniu chorób dermatologicznych, np. atopowego zapalenia skóry, łuszczycy. Ważnym wykorzystaniem tych leków jest też leczenie astmy oskrzelowej. Jednak glikokortykosteroidy stosowane są także w okulistyce, chorobach uszu i nosa.

Warto zauważyć, że wiele badań prowadzonych nad glikokotykosteroidami pozwoliły na wprowadzenie do lecznictwa związków powstałych na skutek chemicznej modyfikacji kortyzolu. Substancje te różnią się między sobą czasem działania, wpływem na procesy zapalne oraz gospodarkę sodową i potasową. Do pochodnych kortyzolu należą między innymi: kortyzon, prednizon, prednizolon, metyloprednizolon, tramcinolon, fludrokortyzon, deksametazon, parametazon i betametazon.

Działania niepożądane

Terapia glikokortykosteroidami wiąże się z ryzykiem wystąpienia wielu działań niepożądanych. Wpływ tych leków na metabolizm węglowodanów może przyczyniać się do wystąpienia cukromoczu i ułatwienia rozwoju cukrzycy. Działania niepożądane mogą być również związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy. Mogą wystąpić bezsenność, zmiany nastroju, a nawet schizofrenia lub zaburzenia przypominające psychozy maniakalno-depresyjne.

Długotrwałe leczenie może prowadzić do rozwoju osteoporozy i złamań kości. Przy dłuższym stosowaniu kortykosteroidów w większych dawkach mogą pojawić się również zaburzenia żołądkowo-jelitowe, najczęściej wspomniane wyżej owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy. Wiele leków należących do grupy glikokortykosteroidów powoduje zatrzymanie sodu w organizmie oraz hipokaliemię (niedobór potasu). Działania niepożądane występują nie tylko przy ogólnym podaniu leków, ale również przy stosowaniu miejscowym. Pojawić się mogą między innymi zmiany skórne podobne do występujących w chorobie Picka-Herxheimera (przy stosowaniu opatrunków okluzyjnych).

Długotrwała terapia kortykosteroidami może prowadzić także do wystąpienia rozstępów skórnych oraz opóźnienia procesu tworzenia się blizn. Długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów w chorobach oczu wiąże się z ryzykiem wystąpienia owrzodzeń lub perforacji rogówki oraz zaostrzenia objawów jaskry. Jeżeli leczenie miejscowe obejmuje duże powierzchnie ciała pojawić się mogą również objawy ogólne. Wchłanianie leku może być zwiększone także w przypadku ostrego stanu zapalnego skóry. Do częstych działań niepożądanych należą ponadto: zespół Cushinga, nadciśnienie tętnicze, ułatwienie rozwinięcia się zakażenia i zanik nadnerczy. Rzadziej obserwowane są: zwiększona krzepliwość krwi, skaza krwotoczna naczyniowa, jaskra, zapalenie nerwu wzrokowego oraz zmniejszona przezroczystość soczewki.

Źródła:
Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Autor: Marta Grochowska