Endogenne opioidy - endorfiny, enkefaliny, dynorfiny

Opioidami określa się grupę związków, które wykazują powinowactwo do receptorów opioidowych znajdujących się w różnych strukturach mózgu, w rdzeniu kręgowym i na komórkach tkanek obwodowych (m.in. przewodu pokarmowego, układu moczowego, nasieniowodu).

Wśród receptorów opioidowych wyróżniane są trzy podtypy: μ (mi), κ (kappa) i δ (delta). Pierwszy z nich wiąże morfinę, a drugi cyklazocynę. Nazwa receptora δ pochodzi od powrózka nasiennego (vas defferens) myszy, w którym go po raz pierwszy wykryto. Receptor σ (sigma) wiążący N-allilonormetazocynę (SKF 10047) obecnie nie jest zaliczany do receptorów opioidowych, ponieważ naltrekson (antagonista receptorów opioidowych) nie blokuje skutków jego pobudzenia.

Receptor ten może jednak odgrywać pewną rolę w działaniach psychotropowych opioidów, które wykazują pewne powinowactwo do niego. Receptory opioidowe mają charakter metabotropowy, czyli są związane z białkami G. Działają one hamująco na cyklazę adenylową, przez co zmniejszają wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP. Pobudzenie receptorów μ i δ skutkuje także otwarciem kanałów potasowych, czego konsekwencją jest hiperpolaryzacja błon komórkowych. Efektem pobudzenia receptorów κ jest natomiast zamykanie zależnych od potencjału kanałów wapniowych (głównie typu N), co hamuje uwalnianie neuroprzekaźników.

Wśród związków opioidowych wyróżnia się opioidy egzogenne (leki opioidowe) oraz opioidy endogenne (peptydy opioidowe). Do grupy peptydów opioidowych należą takie związki, jak endorfiny, enkefaliny i dynorfiny. Substancje te cechują się bardzo dużą aktywnością biologiczną. Opioidy endogenne podobnie jak leki opioidowe wykazują działanie przeciwbólowe.

Jest ono wynikiem hamowania reakcji wzbudzenia, która powstaje w komórkach istoty szarej okołokanałowej w odpowiedzi na bodźce bólowe. Właściwości przeciwbólowe są również konsekwencją aktywacji zstępujących rdzeniowych neuronów serotoninergicznych, które wywierają tonicznie hamujący wpływ na transmisję czuciową w obrębie korzeni tylnych rdzenia.

Krótkie interneurony enkefalinergiczne działają też hamująco na czynność neuronów czuciowych istoty galaretowatej rogów. Ponadto związki te blokują w rogach grzbietowych presynaptyczne uwalnianie substancji P (SP), która jest jednym z neuroprzekaźników w pierwszym neuronie drogi czuciowej.

Bardzo istotne znaczenie opioidy endogenne odgrywają w reakcji stresowej. Działają bowiem przeciwlękowo i regulują czynność hormonalną w czasie stresu. Nadmierne uwalnianie endorfin i enkefalin może być jednak w takich sytuacjach niekorzystne, ze względu na spadek ciśnienia tętniczego krwi, który powodują. Z tego względu w takich przypadkach, jak np. wstrząs toksyczny podawany jest naltrekson. Niektóre endorfiny mogą mieć też niekorzystny wpływ na procesy uczenia.

Zobacz również:

ENDORFINY

Najsilniejszym działaniem spośród peptydów opioidowych wyróżnia się β-endorfina. Miejscem jej syntezy jest przysadka. W jej przednim i pośrednim płacie wytwarzane jest białko – proopiomelanokortyna (POMC), które ulega następnie rozbiciu na dwa fragmenty peptydowe. W skład pierwszego fragmentu wchodzi kortykotropina (ACTH), drugim fragmentem jest natomiast β-lipotropina (β-LPH).

Ulega ona dalszemu rozszczepieniu na dwa mniejsze peptydy. W ten sposób powstaje β-endorfina i γ-lipoproteina. Z POMC syntetyzowana jest również α- i γ-endorfina. Choć budowa β-LPH mogłaby sugerować, że związek tej jest prekursorem nie tylko β-endorfiny, ale również enkefalin nie zostało to potwierdzone w badaniach. β-endorfina występuje w ośrodkowym układzie nerwowym, a dokładniej w jądrze łukowatym podwzgórza, wzdłuż ścian trzeciej komory w istocie szarej. α- i β-endorfina wiążą się głównie z receptorami μ.

Efektem pobudzenia tego receptora jest działanie przeciwbólowe. Za nadrdzeniową aktywność przeciwbólową odpowiadają receptory μ1, a za rdzeniową – μ2. Endorfiny poprzez wiązanie się z receptorami μ wpływają także na zachowanie. Mogą powodować euforię, uspokojenie (sedację), katalepsję, a także zwiększenie łaknienia. Wpływają również na układ immunologiczny oraz na przewód pokarmowy, zmniejszając motorykę jelit. Skutkiem działania β-endorfiny jest także zwężenie źrenic i hipotermia.

Związek ten ma ponadto hamujący wpływ na układ oddechowy. Jego działanie ma także duże znaczenie dla funkcjonowania układu endokrynnego. Powoduje bowiem zwiększenie stężenia hormonu wzrostu i prolaktyny. Pobudzenie receptorów μ prowadzi także do rozwoju uzależnienia (μ2) i tolerancji (μ1). Wydzielanie endorfin wywołane jest przez takie czynniki, jak poczucie zagrożenia, wysiłek fizyczny, promienie ultrafioletowa, a także niektóre przyprawy.

ENKEFALINY

Enkefaliny charakteryzują się krótkim łańcuchem aminokwasowym. Od pozostałych opioidów endogennych różnią się także pochodzeniem i niektórymi właściwościami. Żródłem enkefalin jest przysadka i rdzeń nadnerczy. Powstają one z obecnych tam wielkocząsteczkowych peptydów, a dokładnie z tzw. prekursora proenkefalinowego. Enkefaliny występują głównie w prążkowiu, podwzgórzu i śródmózgowiu. Obecne są jednak także w układzie limbicznym, korze mózgowej, przysadce i rdzeniu kręgowym.

Enkefalina metioninowa (met-ENK) jest peptydem, w którego skład wchodzi pięć aminokwasów ułożonych w następującą sekwencję: tyrozyna-glicyna-glicyna-fenyloalaniana-metionina. Leu-enkefalina różni się jedynie ostatnim aminokwasem – zamiast metioniny obecna jest leucyna.

Met- i leu-enkefalina silnie pobudzają receptory δ i μ. Ich działanie jest przede wszystkim konsekwencją wiązania z receptorem δ. Wpływ na ten receptor objawia się nie tylko działaniem przeciwbólowym, zarówno rdzeniowym, jak i nadrdzeniowym, ale także zmianami w zachowaniu. Enkefaliny mogą powodować pobudzenie ruchowe, drgawki oraz zwiększać spożycie pokarmu. Pobudzenie receptora δ skutkuje również rozwojem tolerancji oraz hamowaniem czynności układu oddechowego. Enkefaliny mogą również obniżać ciśnienie tętnicze krwi oraz temperaturę ciała. Ich wpływ na układ endokrynny przejawia się wzrostem stężenia hormonu wzrostu (somatotropiny).

DYNORFINY

Prekursorem dynorfin są prodynorfiny. Wśród tej grupy endogennych opioidów należą: dynorfiny A i B oraz neoendorfiny α i β. Występują w wielu miejscach OUN, ale przede wszystkim w podwzgórzu, prążkowiu, substancji czarnej, substancji szarej okołowodociągowej, układzie limbicznym, przysadce i rdzeniu kręgowym.

Dynorfiny działają przede wszystkim na receptor к. Powodują takie zmiany w zachowaniu, jak dysforia, sedacja i zwiększenia łaknienia. Podobnie jak endorfiny i enkefaliny wpływają hamująco na układ oddechowy. Zmniejszają także perystaltykę jelit i zwężają źrenice. Ich aktywność przeciwbólowa jest także wynikiem pobudzenia receptorów к.

Źródła:
Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010,
Słomińska A.: Słów kilka na temat opioidów [http://bioinfo.mol.uj.edu.pl].

Autor: Marta Grochowska