Geny zwane Cyklopami - piętą Achillesa komórek nowotworowych

Jak poinformowało czasopismo Cell, naukowcy zidentyfikowali 56 genów, z których tylko kilka stanowiło wcześniej cel terapii antynowotworowej. Co prawda, geny te nie są przyczyną przekształcania się zdrowych komórek w nowotworowe, ale są niezbędne dla wszystkich komórek, a rozwój nowotworu zakłóca ich funkcjonowanie.

Jedną z charakterystycznych cech raka jest genetyczna niestabilność, w której całe sekcje chromosomów mogą zanikać albo kopiować się, mówi doktor medycyny Rameen Beroukhim z instytutu Dana-Faber. Skutek jest taki, że geny znajdujące się w tych obszarach również są usuwane lub kopiowane.

To zamieszanie w chromosomach często doprowadza do częściowej straty niezbędnych genów, pozostawiając komórki rakowe z genami, które mają małe szanse na przetrwanie. Takie geny stają się ostatnią deską ratunku dla komórek guza.

Gdy geny supresorowe nowotworu znikają, powszechne jest to, że kilka genów znajdujących się obok - które nie odgrywają żadnej roli w rozwoju raka - również zanika, wyjaśnia doktor medycyny William Hahn z Dana-Farber.

Niemal 20 lat temu naukowiec ten ogłosił, że blokowanie pozostałych kopii tych sąsiednich genów mogłoby zaszkodzić zdolnościom do dzielenia się komórek rakowych. Autorem tej teorii był w 1993 doktor medycyny Emil "Tom" Frei III, dyrektor Dana-Farber w latach 1972-1991. Wtedy, nie było odpowiednich narzędzi do tego, by ustalić czy teoria ta jest słuszna.

Dopiero wraz z rozwojem nowoczesnej technologii genetycznej naukowcy mogli to sprawdzić. Badacze swoją pracę rozpoczęli od przeskanowania ponad 3100 próbek różnych rodzajów nowotworów i odkryli, że brakowało większości kopii genów w rozległych obszarach genomu.

Wtedy przeanalizowali dane z Projektu Achilles, który miał wykryć sto genów kluczowych dla dzielenia się komórek rakowych. Naukowcy połączyli te dwa zbiory danych, by znaleźć przypadki, gdzie ubytek jednej kopii genu tłumaczył pozostałą kopię bardzo ważną dla komórki nowotworowej. 

Z początkowej puli 5312 genów, pracownicy naukowi zidentyfikowali 56, które spełniały pożądane kryteria. Geny te nazwali CYKLOPAMI (CYCLOPS od Copy number alterations Yielding Cancer Liabilities Owing to Partial losS).

Naukowcy zauważyli, że rzeczywiście wiele genów-Cyklopów sąsiadowało z utraconymi genami supresorowymi nowotworu, czyli tak, jak twierdził dwie dekady wcześniej dr Frei. Badacze następnie sprawdzili czy Cyklopy mają podobne lub rozbieżne funkcje w komórce.

Stwierdzono, że wchodzą one w skład trzech kluczowych struktur komórki: spliceosomu (kompleks białek katalizujący składanie RNA), rybosomu (używa informacji genetycznej do konstruowania białek) i proteasomu  (odpowiedzialny za degradację enzymów i białek regulatorowych).

Sugeruje to, że Cyklopy są niezbędne do podziału i przetrwania komórki, zauważa Hahn.

Gdy pracownicy naukowi stworzyli ranking 56 Cyklopów, gen PSMC2 znalazł się na szczycie listy. Kiedy zaaplikowano PSMC2 - bloker - myszom, których guzom brakowało kopii genu PSMC2, spowodowało to drastyczne kurczenie się nowotworu. 

To była przejmująca prezentacja potencjału Cyklopa, będącego celem terapii antynowotworowej, wyjaśnia dr Beroukhim.

Dzięki temu, że Cyklopy sąsiadują z supresorowymi genami nowotworu, ułatwiają działanie lekarstw. Bowiem niezwykle trudno znaleźć geny supresorowe nowotworu. W nowotworach z brakującymi kopiami supresorowych genów, blokowanie znajdujących się w pobliżu Cyklopów oferuje sposoby tłumienia rozmnażania się komórki nowotworowej.

Te badania reprezentują dwa podejścia do rozumienia podstawowych mechanizmów raka, stwierdza Hahn. Pierwsze podejście obejmuje badania nad konsekwencjami zmian liczby kopii genu  w nowotworze. Drugie zaś jest systematycznym poszukiwaniem funkcji indywidualnych genów. Dzięki połączeniu tych dwóch podejść, mogliśmy zidentyfikować wyraźną klasę wrażliwości komórek raka, która związana jest ze stratą niezbędnych genów.