Inhibitory konwertazy angiotensyny

Enzym konwertujący angiotensynę jest glikoproteiną występującą w płucach, śródbłonku naczyń krwionośnych i innych tkankach. Jego rola polega na odłączeniu dipeptydu złożonego z histydyny i leucyny od angiotensyny I. W ten sposób powstaje związek określany jako angiotensyna II, który silnie zwęża naczynia krwionośne.

Skurcz mięśni gładkich naczyń jest skutkiem zwiększenia wnikania jonów wapniowych do komórek i wpływu angiotensyny II na fosforylację lekkich łańcuchów miozyny. Znaczenie ma również nasilone uwalnianie noradrenaliny i adrenaliny. Angiotensyna II zwiększa również uwalnianie aldosteronu, co skutkuje zatrzymaniem sodu w organizmie i zwiększeniem objętości płynów zewnątrzkomórkowych. Aktywność angiotensyny II obejmuje również ośrodkowy układ nerwowy.

Związek zmniejsza napięcie nerwu błędnego i zwiększa napięcie układu współczulnego. Ponadto angiotensyna nasila aktywność fosfolipazy C i fosfolipazy A2. Enzym konwertujący nie jest jednak enzymem swoistym dla angiotensyny I. Może bowiem rozkładać także endogenne peptydy naczyniorozszerzające – bradykininę i kalidynę. Poprzez udział w powstawaniu angiotensyny II i rozkładzie bradykininy i kalidyny enzym konwertujący odgrywa znaczną rolę we wzroście ciśnienia krwi.

Leki hamujące aktywność konwertazy angiotensyny, dzięki zdolności do obniżania ciśnienia tętniczego krwi (działanie hipotensyjne), są wykorzystywane w leczeniu choroby nadciśnieniowej. Spadek ciśnienia jest wynikiem zmniejszenia przez leki stężenia we krwi angiotensyny II oraz osłabienia działania noradrenaliny. Ich korzystne oddziaływanie na przepływ krwi dotyczy wieńcowego, nerkowego i mózgowego łożyska naczyniowego.

Najprawdopodobniej poprzez pobudzenie neuronów przywspółczulnych leki te nie wywołują odruchowego częstoskurczu. Inhibitory konwertazy angiotensyny stosowane są we wszystkich postaciach choroby nadciśnieniowej.

Należą również do leków pierwszego rzutu w niewydolności serca spowodowanej upośledzeniem funkcji skurczowej. Wpływają na wszystkie ogniwa niewydolności serca. Zmniejszają opór obwodowy, działają cytoprotekcyjnie na komórki nerek i serca, co poprawia przepływ nerkowy i wieńcowy, zmniejszają stężenie noradrenaliny i wazopresyny (zmniejszenie diurezy i uczucia pragnienia), a poprzez zmniejszony rozpad bradykininy redukują obciążenie następcze serca.

Wpływają ponadto na syntezę kinin i prostaglandyn oraz zmniejszają napięcie układu żylnego. Na skutek ich działania poprawia się synergia skurczu, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego. Leki hamujące aktywność konwertazy zdecydowanie zmniejszają ogólną śmiertelność i częstość hospitalizacji osób z niewydolnością serca.

Poprawiają również rokowania chorych z cechami niewydolności serca w ostrej fazie zawału (hamują patologiczną przebudowę mięśnia sercowego). Ponadto obniżają klasę czynnościową osób z niewydolnością serca. Leki te wykazują również potencjalne działanie przeciwmiażdżycowe. Zmniejszają bowiem rozrost mięśni gładkich naczyń krwionośnych, który należy do czynników patogenetycznych miażdżycy.

Zobacz również:

Leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny zawsze rozpoczyna się od małych dawek, które zwiększane są aż do momentu osiągnięcia dawki optymalnej, czyli maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta. Najkorzystniejsze jest przyjmowanie leków w godzinach rannych. Wskazane jest również monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, funkcji nerek i stężenia elektrolitów.

Inhibitory konwertazy angiotensyny I nie powinny być podawane kobietom w ciąży lub karmiącym oraz u osób z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych. Przeciwwskazaniem jest również obrzęk naczynioruchowy oraz kaszel związany z prowadzonym leczeniem. Leki te nie są ponadto zalecane w stenozie aortalnej i kardiomiopatii przerostowej.

Obecnie w użyciu jest aż kilkanaście leków tej grupy. Inhibitory konwertazy angiotensyny dzieli się na dwie klasy, przy czym wyróżnia się dodatkowo dwie podklasy: Ia i Ib.

1. LEKI KLASY I charakteryzują się bezpośrednim wpływem na enzym konwertujący angiotensynę I.

LEKI KLASY IA ulegają w organizmie metabolizmowi.

Kaptopril jest pierwszym doustnym lekiem hamującym aktywność enzymu konwertującego angiotensynę. Do lecznictwa wszedł w drugiej połowie lat 70. ubiegłego wieku i jest stosowany do dziś. Jednak ze względu na wprowadzenie nowych leków o korzystniejszych właściwościach farmakologicznych i klinicznych kaptopril stracił na znaczeniu. Wykorzystywany jest głównie w leczeniu nadciśnienia noworodków i dzieci, choć może być stosowany również u osób starszych.

Podczas leczenia mogą wystąpić między innymi: odczyny uczuleniowe, wysypki skórne, zaburzenia smaku, hiperkaliemia (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu diuretyków oszczędzających potas lub preparatów potasu), zawroty głowy, bezsenność i objawy krążeniowe. Charakterystycznym objawem niepożądanym inhibitorów konwertazy angiotensyny jest uporczywy, suchy kaszel.

Jego wystąpienie jest najprawdopodobniej związane z układem prostaglandyn. Pojawić się może również nadmierny spadek ciśnienia krwi, szczególnie u osób starszych oraz po pierwszej dawce leku (tzw. efekt pierwszej dawki). Stosowanie kaptoprilu może fałszować wyniki badań laboratoryjnych na obecność acetonu (wynik fałszywie dodatni). Większość inhibitorów konwertazy angiotensyny wywołuje podobne objawy niepożądane.

LEKI KLASY II A nie ulegają w organizmie metabolizmowi. Wydalane są głównie z moczem w postaci niezmienionej.

Lisinopril stosowany jest jako środek hipotensyjny w leczeniu choroby nadciśnieniowej oraz w sercowej niewydolności krążenia. Cechuje się długim działaniem (przyjmowany raz dziennie).

2. LEKI KLASY II to proleki, które dopiero w organizmie ulegają przemianie do aktywnych metabolitów.

Enalapril ulega przemianie w wątrobie do enalaprilatu. Charakteryzuje się długim okresem półtrwania (11 h). Powoduje niewiele działań niepożądanych, jednak kaszel występuje częściej niż po kaptoprilu.

Trandolapril działa za pośrednictwem metabolitu – trandolaprilatu. Należy do leków długo działających i dobrze tolerowanych.

Chinapril ulega przemianie do postaci aktywnej nie tylko w wątrobie, ale także w innych tkankach.

Benazepril, którego czynnym metabolitem jest benazeprilat działa długotrwale (czas połowicznego rozpadu ok. 11 h).

Perindopril charakteryzuje się przedłużonym działaniem, utrzymującym się do 24 godzin. Czynnym metabolitem jest perindoprilat. W trakcie leczenia mogą pojawić się zaburzenia erekcji, suchość w jamie ustnej, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i hiperkaliemia

Cilazapril jest lekiem silnym o długim działaniu (24 h). Może powodować bóle i zawroty głowy, zaburzenia ze strony układu pokarmowego, uczucie zmęczenia, zaczerwienienie skóry oraz obrzęki naczyniowe.

Ramipril działa za pośrednictwem aktywnego metabolitu – ramiprilatu, którego okres półtrwania wynosi 13-17 godzin.

Fosinopril cechuje się długotrwałym działaniem. Jego stosowanie nie wymaga zmiany dawkowania w przypadku niewydolności nerek

Moeksipril należy do długo działających inhibitorów konwertazy angiotensyny (okres półtrwania ok. 10 h).

Kwinapril działa silnie, ale stosunkowo krótko.

Źródła:

• Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,

• Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Autor: Marta Grochowska