Jak działają antybiotyki beta-laktamowe?

Antybiotyki β-laktamowe obejmują dużą grupę chemioterapeutyków o bakteriobójczym działaniu. W ich skład wchodzą penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy. Charakterystyczną cechą tych leków jest obecność pierścienia β-laktamowego w cząsteczce.

Wspólny dla wszystkich antybiotyków β-laktamowych jest również mechanizm działania. Aktywność przeciwbakteryjna jest wynikiem hamowania syntezy ściany komórkowej bakterii, której podstawą jest muramina.

Synteza tego peptydoglikanu przebiega wieloetapowo z dwóch aminocukrów: kwasu N-acetylomuraminowego i N-acetyloglukozaminy. Końcowe fragmenty łańcucha peptydowego muraminy, które stanowi D-alanylo-D-alanina, tworzą połączenie pod wpływem transpeptydazy z wydzieleniem jednej cząsteczki D-alaniny.

Antybiotyki β-laktamowe unieczynniają aktywność transpeptydazy, hamując w ten sposób tworzenie muraminy. Działanie to jest możliwe dzięki odpowiedniej strukturze chemicznej leku, w której obecny jest łańcuch D-alanylo-D-alaninopodobny.

Taka budowa zapewnia także znaczną swoistość działania antybiotyków β-laktamowych oraz ich niewielką toksyczność. Działanie tej grupy leków nie ogranicza się jednak tylko do wpływu na aktywność transpeptydazy, ale także karboksypeptydazy i endopeptydazy, które również uczestniczą w łączeniu cząsteczek muraminy. Skutkiem tej aktywności jest nagromadzenie wewnątrz komórek drobnoustrojów nukleotydów zawierających urydyno-5-pirofosforan i N-acetylownane pochodne kwasu muraminowego.

Do rozpadu komórek bakteryjnych przyczynia się także zwiększenie aktywności enzymów autolitycznych, m.in. hydrolazy muraminy. Komórki bakterii posiadają jednak swoje zabezpieczenia przeciwko temu działaniu, a mianowicie inhibitory hydrolaz, takie jak: kwas lipoteichowy, produkty biosyntezy muraminy, lipidy. Związki te albo bezpośrednio łączą się z hydrolazą, albo hamują dostęp enzymu do ściany komórkowej bakterii.

Jednak antybiotyki β-laktamowe są skuteczne wobec tej linii obrony. Potrafią bowiem unieczynniać inhibitory hydrolaz wytwarzane przez komórki bakteryjne.

Dzięki temu występuje nie tylko nasilenie procesów autolitycznych, ale także osłabienie inwazyjności bakterii, gdyż np. kwas lipoteichowy odpowiada za adhezję bakterii do błon śluzowych, m.in. dróg oddechowych. Niestety konsekwencją takiego mechanizmu działania jest brak skuteczności wobec mutantów pozbawionych enzymów autolitycznych.

Opisane powyżej enzymy określane są wspólną nazwą: białka wiążące penicyliny (PBP). Stanowią one swoistego rodzaju receptory dla antybiotyków β-laktamowych. Warto zauważyć, że ich ilość w poszczególnych gatunkach bakterii oraz ich powinowactwo są różne, z czego wynikają różnice w skuteczności wobec określonych bakterii.

Zobacz również:

Znacznym problemem w terapii antybiotykami β-laktamowymi jest wykształcanie oporności drobnoustrojów na te leki. Przyczyną oporności jest najczęściej wytwarzanie przez bakterie β-laktamaz, czyli enzymów rozkładających antybiotyki należące do określonej grupy β-laktamów.

Na podstawie nazw klas antybiotyków, wobec których są skierowane, określane są mianem penicylinaz, karbapenemaz, monobaktamaz lub cefalosporynaz. Jednak niektóre gatunki bakterii wytwarzają β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL, EBL). Rozkładają one więcej niż jedną grupę antybiotyków β-laktamowych, np. penicyliny, monobaktamy i cefalosporyny.

PENICYLINY są liczną grupą antybiotyków pochodzenia naturalnego i półsyntetycznego. W jej skład wchodzą leki o zróżnicowanym zakresie działania i właściwościach farmakokinetycznych. Wszystkie wyróżniają się jednak małą toksycznością – narządową i ogólną.

Penicyliny naturalne – benzylopenicylina, fenoksypenicylina – otrzymywane są metodami biosyntezy z pleśni Penicillium notatum i Penicillium chrysogenum. Cechują się wąskim spektrum działania. Wykorzystywane są głównie w zakażeniach bakteriami Gram-dodatnimi, takimi jak: paciorkowce, gronkowce czy pneumokoki.

Penicyliny półsyntetyczne obejmują penicyliny izoksazolilowe (np. kliksacylina, oksacylina), aminopenicyliny (np. ampicylina, amoksycylina), karboksypenicyliny (np. tikarcylina, karbenicylina), ureidopenicyliny (np. piperacylina, azlocylina), amidynopenicyliny (mecylinam) oraz penicyliny oporne na β-laktamazy wytwarzane przez bakterie Gram-ujemne (temocylina).

Penicyliny z inhibitorami β-laktamaz (kwasem klawulonowym, sulbaktamem lub tazobaktamem) cechują się większym zakresem i skutecznością działania w porównaniu do samodzielnie stosowanych penicylin.

KARBAPENEMY są antybiotykami półsyntetycznymi. Wyróżniają się bardzo szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego (zarówno wobec bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych) i dużą opornością na β-laktamazy. Charakterystyczną cechą karbapenemów jest też działanie po zakończeniu podawania leku, czyli tzw. efekt poantybiotykowy (PAE).
Przykłady: imipenem, meropenem.

MONOBAKTAMY cechują się bardzo silnym działaniem bakteriobójczym skierowanym przeciwko bakteriom Gram-ujemnym. Nie są natomiast aktywne wobec bakterii beztlenowych i Gram-dodatnich. Monobaktamy są też w znacznym stopniu oporne na działanie β-laktamaz.
Przykłady: aztreonam, tigemonam, karumonam.

CEFALOSPORYNY są dużą i coraz bardziej powiększającą się grupą antybiotyków. Obejmują związki różniące się między sobą właściwościami farmakokinetycznymi (m.in. wchłanianiem z przewodu pokarmowego) i spektrum działania przeciwbakteryjnego. Cefalosporyny dzielone są dodatkowo na generacje, które różnią się przenikalnością przez barierę krew-mózg oraz opornością na β-laktamazy.

Cefalosporyny I generacji (np. cefazolina, cefatril, cefalotyna) nie przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Cechują się szczególnie silnym działaniem wobec bakterii Gram-dodatnich.

Cefalosporyny II generacji (np. cefotiam, cefaklor, cefamandol) podobnie jak cefalosporyny I generacji nie przenikają przez barierę krew-mózg. Jednak silniej działają na bakterie Gram-ujemne. Ich aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich jest z kolei słabsza.

Cefalosporyny III generacji (np. cefmenoksym, cefoperazon, ceftizoksym) są obecnie najliczniejszą i najczęściej stosowaną grupą cefalosporyn. Charakteryzują się szerokim działaniem przeciwbakteryjnym i przenikaniem do OUN.

Cefalosporyny IV generacji (np. cefepim, cefpirom) wyróżniają się skutecznością w ciężkich zakażeniach opornych na inne antybiotyki, które zostały wywołane przez Enterobacteriaceae.

Źródła:
Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Autor: Marta Grochowska