Jak działają naturalne estrogeny?

Estrogeny razem z gestagenami należą do grupy żeńskich hormonów płciowych. Warunkują one funkcje rozrodcze i wpływają na zachodzące w organizmie procesy metaboliczne. Wśród naturalnych estrogenów można wyróżnić 17β-estradiol, estron i estriol.

Synteza i metabolizm

Estradiol i estron to hormony wytwarzane przez jajniki pod wpływem gonadotropin przysadki. Substratem do ich syntezy (podobnie jak wszystkich hormonów steroidowych) jest cholesterol. Estron wytwarzany jest również w tkankach obwodowych (głównie w tkance tłuszczowej) z androstendionu. Estriol natomiast jest estrogenem wtórnym. Jego synteza ma miejsce przede wszystkim w wątrobie, gdzie powstaje w wyniku hydroksylacji estradiolu, estronu, androstendionu lub testosteronu.

Stężenie estrogenów we krwi u kobiet ulega zmianom w ciągu życia oraz w trakcie cyklu miesiączkowego. Wydzielanie estrogenów stopniowo zwiększa się w pierwszej połowie cyklu menstruacyjnego, osiągając najwyższe wartości bezpośrednio przed jajeczkowaniem. Stężenie hormonów we krwi wynosi wówczas ok. 25 μg/100 ml. W trakcie jajeczkowania maleje natomiast do ok. 15 μg/100 ml. W drugiej połowie cyklu stężenie estrogenów ponownie wzrasta, osiągając poziom 20 μg/100 ml. Po 21. dniu cyklu miesiączkowego obserwowany jest spadek poziomu hormonów do 10 μg/100 ml.

Kolejny wzrost występuje po pojawieniu się krwawienia. W trakcie ciąży 100 ml krwi zawiera również ok. 10 μg estrogenów. W tym okresie estriol, 17β-estradiol i estron są wytwarzane również przez trofoblast łożyska. W pierwszej połowie cyklu menstruacyjnego estradiol i estron wytwarzane są głównie przez komórki ziarniste pęcherzyków Graafa, a w drugiej połowie cyklu estradiol powstaje w wyniku przekształcenia estronu do estradiolu.

Obecne we krwi estrogeny związane są głównie z białkami (50-60%), szczególnie z frakcją globulin wiążących hormony płciowe (SHBG). W mniejszym stopniu tworzą połączenia z kwasem glukuronowym lub siarkowym i w takiej postaci są wydalane z moczem. W niewielkich ilościach wydalane są również inne metabolity – 16α-ketoestradiol i 3-metoksyestron. Synteza estrogenów ma również miejsce u mężczyzn, jednak stężenie hormonów jest minimalne. Śladowe ilości estrogenów są wytwarzane w komórkach Leydiga w jądrach oraz w warstwie siatkowatej kory nadnerczy.

Działanie fizjologiczne i farmakologiczne

Podstawowe działanie estrogenów dotyczy ich wpływu na funkcje rozrodcze. Hormony te odpowiedzialne są między innymi za dojrzewanie płciowe dziewczynek. Dzięki nim macica, pochwa i jajowody prawidłowo się rozwijają i pojawia się popęd płciowy. Estrogeny odpowiadają również za pojawienie się żeńskich trzeciorzędowych cech płciowych, takich jak charakterystyczne owłosienie ciała, pigmentacja niektórych okolic skóry czy rozwój gruczołów sutkowych.

Zobacz również:

W okresie bezpośrednio poprzedzającym owulację estrogeny powodują rozrost błony śluzowej macicy (endometrium) i przygotowują ją do przyjęcia zapłodnionego jaja. Pobudzają też rozwój nabłonka rzęskowego jajowodów i zwiększają jego ruchliwość.

Wpływają również na gruczoły śluzowe szyjki macicy, pobudzając je do wydzielania śluzu. W pochwie natomiast nasilają rozrost nabłonka błony śluzowej i zwiększają w nabłonku ilość komórek kwasochłonnych w piknotycznym jądrze. W drugiej połowie cyklu miesiączkowego estrogeny przyczyniają się do proliferacji ponadnabłonkowych komórek podścieliska w endometrium, co dodatkowo ułatwia implantację zapłodnionego jaja. Spadek poziomu hormonów w 21. dniu powoduje natomiast wystąpienie krwawienia miesiączkowego. Obserwowany następnie zwiększony poziom estrogenów (głównie estradiolu) przyczynia się do zahamowania krwawienia miesiączkowego poprzez zwiększenie krzepliwości krwi i ułatwia pokrycie nabłonkiem endometrium.

Działanie estrogenów nie ogranicza się jednak tylko do wpływu na funkcjonowanie układu rozrodczego. Odrywają one pewną rolę między innymi w gospodarce wodno-elektrolitowej, zatrzymując w organizmie sód i wodę. Ponadto powodują dodatni bilans azotowy. Mają też swój udział w gospodarce białkowej i lipidowej, który przejawia się m.in. zmniejszeniem zawartości cholesterolu, zwiększeniem stężenia α-lipoprotein oraz zmianą stosunku cholesterolu do fosfolipidów. Z uwagi na to działanie estrogeny uznawane są za czynnik przeciwmiażdżycowy. Estrogeny rozszerzają też naczynia krwionośne oraz wpływają na układ kostny. W małych dawkach pobudzają rozwój kośćca, a w większych uwapniają chrząstki wzrostowe, przez co hamują wzrost kości. Ponadto pobudzają syntezę białek wiążących hormony tarczycy (trijodotyroninę i tyroksynę) oraz białek wiążących glikokortykosteroidy. Zwiększają też syntezę ceruloplazminy, fibrynogenu i angiotensynogenu.

Estrogeny wydzielane w nadmiarze wpływają hamująco na wytwarzanie folitropiny (FSH) przez przysadkę, w ten sposób hamują owulację i zaburzają miesiączkowanie. Nadmiar estrogenów jest też czynnikiem ryzyka zmian zatorowo-zakrzepowych, powoduje nadmierny przerost endometrium i nadmierną retencję sodu i wody prowadzącą do obrzęków. Może przyczynić się również do wzrostu masy ciała, powiększenia piersi, zaburzenia czynności wątroby, zmniejszenia tolerancji glukozy, bólów głowy, zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz brunatnych przebarwień skóry. Niedobór estrogenów może również przyczyniać się do zaburzeń miesiączkownia oraz niepłodności zaniku III-rzędowych cech płciowych u kobiet. Jest ponadto czynnikiem usposabiającym do rozwoju osteoporozy.

Aktywność biologiczna estrogenów jest wynikiem ich wpływu na procesy transkrypcji i translacji w komórkach docelowych. Po przeniknięciu przez błonę komórkową do cytoplazmy hormony łączą się ze swoistym białkiem receptorowym. Następnie przez wiązanie z DNA jądra komórkowego pobudzają transkrypcję oraz powodują syntezę mRNA. Wytworzony pod wpływem estrogenów mRNA oddziałuje na rybosomy i, aktywując translację, nasilają syntezę białek.

Działanie poszczególnych estrogenów nie jest jednak dokładnie takie samo. Estradiol cechuje się najszerszym działanie spośród wszystkich estrogenów. Wpływa bowiem na funkcjonowanie gonad i macicy oraz procesy metaboliczne, a także hamuje zwrotnie wydzielanie gonadoliberyny i folitropiny. Główną rolą estronu jest natomiast wywoływanie proliferacji błony śluzowej macicy. Estriol z kolei pełni funkcję ochronnego hormonu regulacyjnego.

Wykorzystanie w lecznictwie

Preparaty estrogenowe (zwłaszcza 17β-estradiolu i estriol) stosowane są głównie w niedoborze estrogenów, a także w leczeniu zaburzeń miesiączkowania, niedoczynności jajników, zapaleń atroficznych pochwy oraz zaburzeń klimakterycznych u kobiet. Estrogeny ze względu na hamujący wpływ na owulację oraz zapobieganie zagnieżdżeniu się jaja w macicy wykorzystywane są również w odpowiednich dawkach w doustnych środkach antykoncepcyjnych. Ponadto znalazły zastosowanie w terapii raka gruczołu krokowego u mężczyzn i niektórych przypadkach raka piersi u kobiet (zwłaszcza w okresie pomenopauzalnym). Estrogeny stosowane miejscowo pomagają w zmianach zanikowych pochwy oraz w celu zwiększenia elastyczności skóry.

W trakcie terapii estrogenami mogą wystąpić u mężczyzn objawy feminizacji m.in. zanik jąder, powiększenie sutków. Wśród przeciwwskazań do leczenia estrogenami należy wymienić zakrzepowe zapalenie żył, żółtaczkę cholestatyczną, niewydolność wątroby oraz niektóre choroby nowotworowe (np. nowotwór piersi u kobiet). Preparaty zawierające estrogeny nie powinny być także stosowane u kobiet w ciąży.

Źródła:
• Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
• Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Autor: Marta Grochowska