Kwas γ-aminomasłowy i receptory GABA-ergiczne

Kwas γ-aminomasłowy (GABA) jest naturalnym neuroprzekaźnikiem (substancją przekaźnikową, neuromodulatorem) występującym w ośrodkowym układzie nerwowym. Uznawany jest za główny neuroprzekaźnik hamujący.

GABA w dużym stężeniu zlokalizowany jest w móżdżku, prążkowiu, istocie czarnej oraz istocie szarej okołowodociągowej.

Do wyjątków należą takie miejsca, jak zstępujące połączenie między gałką bladą i istotą czarną, gdzie kwas γ-aminomasłowy nie tworzy dużych szlaków, a jedynie sieć interneuronów modulujących czynność innych układów. Hamująca aktywność GABA jest różnokierunkowa.

W prążkowiu na przykład naurony kwasu γ-aminomasłowego wpływają hamująco na komórki dopaminergiczne istoty czarnej, natomiast w rdzeniu kręgowym interneurony GABA ograniczają pobudzanie komórek ruchowych rogów brzusznych. W hipokampie z kolei interneurony GABA wpływają hamująco na aktywność komórek piramidowych, które biorą udział w mechanizmie hamowania zwrotnego.

Substratem niezbędnym do syntezy kwasu γ-aminomasłowego jest kwas glutaminowy. Związek ten ulega dekarboksylacji pod wpływem dekarboksylazy kwasu glutaminowego, w obecności witaminy B6, czyli fosfopirydoksalu. W przemianach metabolicznych GABA bierze udział przede wszystkim odpowiednia aminotransferaza, którą również aktywuje fosfopirydoksal. Metabolitami kwasu γ-aminomasłowego są aldehyd i kwas bursztynowy oraz kwas γ-hydroksymasłowy.

Aktywność kwasu γ-aminomasłowego jest wynikiem wpływu na receptory GABA-ergiczne dwóch klas – postsynaptyczny jonotropowy receptor GABA-A oraz metabotropowy receptor GABA-B związany z białkami B.

Receptor GABA-A ma budowę oligomerycznego kompleksu, w którego skład wchodzą podjednostki białkowe α, β, γ, δ i ρ, występujące w postaci wielu podtypów. Przeprowadzone do tej pory badania wykazały obecność sześciu izoform podjednostek α, trzech β i γ, dwóch δ i jednej ρ.

Podjednostki te zgrupowane są wokół kanału jonowego, przepuszczalnego dla jonów chlorkowych. Na podjednostkach białkowych zlokalizowane są liczne miejsca regulatorowe, do których mogą przyłączać się leki, osłabiające lub nasilające w ten sposób działanie naturalnego neuroprzekaźnika. Kwas γ-aminomasłowy wiąże się z podjednostką β, podjednostka α posiada natomiast miejsce wiązania dla benzodiazepin (leków o działaniu anksjolitycznym) oraz związków anksjogennych (lękotwórczych) z grupy β-karbolin.

Podjednostka γ jest z kolei niezbędna do aktywacji receptora. W obrębie receptora GABA-A znajdują się również struktury białkowe wiążące barbiturany, miejsce przeznaczone do wiązania środków znieczulenia ogólnego, a także miejsce wiązania etanolu i steroidów. Charakter receptora zależy od kombinacji poszczególnych podjednostek. Na przykład receptory wiążące benzodiazepiny (tzw. receptory benzodiazepinowe, BZD) mogą wiązać dizepam lub być na niego niewrażliwe.

Zobacz również:

Te pierwsze zawierają receptory α typu 1, 2, 3 lub 5, a receptory niewrażliwe na diazepam – podjednostkę α typu 4 lub 6. Wszystkie receptory BZD zbudowane są jednak według stałego schematu αxβ2γx. Spośród receptorów benzodiazepinowych wyróżnia się dwa typy. Receptory BZD typu I występują szczególnie obficie w móżdżku, natomiast receptory typu II w hipokampie, prążkowiu i rdzeniu kręgowym. Oba typy zlokalizowane są także w korze mózgowej.

Działanie receptora GABA-A odbywa się przy udziale kanału chlorowego. Aktywacja poszczególnych miejsc wiązań w obrębie kompleksu wpływa na jego funkcjonowanie kanału chlorowego. Kwas γ-aminomasłowy w ten sposób zwiększa stężenie chlorkowych w komórkach nerwowych, co z kolei hamuje czynność neuronalną.

Receptory GABA-B, w przeciwieństwie do receptorów GABA-A nie są związane z kanałem chlorowym. Ich hamujący wpływ na komórki jest natomiast skutkiem między innymi stymulacji kanału potasowego oraz hamowania cyklazy adenylowej. Receptory GABA-B hamują też uwalnianie neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina czy dopamina. Ponadto wpływają na powstawanie wtórnych przekaźników komórkowych, np. hamują syntezę cyklicznego AMP (cAMP). Wpływają także aktywująco na fosfolipazę A2 (PLA2), enzym biorący udział w syntezie kwasu arachidonowego. Receptory GABA-B wpływają również hamująco na aktywność kanałów wapniowych.

Do agonistów receptorów GABA-A należy nie tylko kwas γ-aminomasłowy, ale również muscimol. Związek ten jest alkaloidem obecnym w niektórych grzybach o właściwościach psychoaktywnych (przede wszystkim w muchomorze plamistym) i w dużej mierze odpowiada za ich działanie. Muscimol znalazł zastosowanie w badaniach przeprowadzanych nad GABA.Działanie antagonistyczne wobec receptorów GABA-A cechuje natomiast bikukulinę. Związek ten należy również do substancji psychoaktywnych.

Baklofen z kolei aktywuje receptor GABA-B. Związek ten jest analogiem kwasu γ-aminomasłowego. Poza oddziaływaniem na receptory GABA-B wpływa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, działa uspokajająco i nasennie, powoduje zaburzenie ruchów, hamuje częstość i amplitudę odruchów, obniża ciśnienie tętnicze krwi oraz zmniejsza częstość pracy serca.

Najprawdopodobniej działa również przeciwbólowo w przykurczach mięśni, poprzez hamowanie uwalniania substancji P w rdzeniu kręgowym. Baklofen znalazł zastosowanie w stanach spastycznych mięśni szkieletowych pochodzenia rdzeniowego o różnej etiologii, stwardnieniu rozsianym i stanach spastycznych pochodzenia mózgowego. Wykorzystywany jest również pomocniczo w leczeniu przewlekłego zespołu rwy kulszowej. Związkiem o działaniu antagonistycznym na receptor GABA-B jest natomiast saklofen.

Leki anksjolityczne, głównie pochodne benzodiazepiny, potęgują powinowactwo kwasu γ-aminomasłowego do receptora GABA-A, co prowadzi do zwiększenia częstotliwości otwierania kanału chlorkowego, napływu jonów chlorkowych do komórki i jej hiperpolaryzacji. Efektem tego jest zmniejszenie pobudliwości neuronów i zahamowanie przewodzenia impulsów. Benzodiazepiny znalazły zastosowanie jako leki uspokajające i nasenne.
Wykorzystywane są w leczeniu bezsenności, lęku i zwiększonego napięcia mięśniowego. Należą też do najczęściej stosowanych leków w premedykacji do zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych.

Przeciwnym działaniem do leków przeciwlękowych cechują się związki anksjogenne z grupy β-karbolin (np. abekarnil). Zmniejszają one bowiem powinowactwo GABA do receptora GABA-A. Efektem tego jest zatem zmniejszona częstotliwość otwierania kanału dla jonów chlorkowych.

Innym związkiem wpływającym na aktywność tego kanału jest pikrytoksyna. Ta drgawkotwórcza substancja wiąże się z miejscem receptorowym zlokalizowanym wewnątrz kanału chlorkowego. Skutkiem tego wiązania jest utrzymanie kanału w stanie zamkniętym i co za tym idzie zahamowanie przewodnictwa chlorkowego.

Źródła:
Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Autor: Marta Grochowska