Łamliwość chromosomów lepiej zrozumiana

Wrażliwość niektórych regionów chromosomów można wyjaśnić poprzez interferencję między fazą transkrypcji a fazą replikacji, skutkującą tworzeniem się pętli między nowo powstałymi RNA i DNA. Odkrycie to pozwoli otworzyć drogę do nowych strategii medycznych. Dlaczego niektóre regiony chromosomowe są wrażliwe na pojawianie się pęknięć?

Odpowiedź na to pytanie jest kluczowa, ponieważ ta kruchość związana jest z pojawianiem się nowotworów. Zespół z instytutu genetyki i biologii molekularnej i komórkowej (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) właśnie uchylił nieco rąbka tajemnicy.

Laszlo Tora wraz ze swoimi kolegami właśnie odkrył, że pęknięcia na poziomie najdłuższych genów ludzkich wynikają ze zjawiska do tej pory ocenianego jako mało prawdopodobne w komórkach ssaków: interferencja między dwoma genetycznymi kluczowymi procesami, transkrypcją i replikacją DNA. Badania te zostały opublikowane w przeglądzie Molecular Cell z dnia 23 grudnia 2011 roku. Prace te mogą przyczynić się do pojawienia się antynowotworowych terapii, o których do tej pory nikt nawet nie marzył.

Naukowcy z instytutu genetyki i biologii molekularnej i komórkowej zaczęli od badań nad transkrypcją genów ludzkich o wielkich rozmiarach (czyli ponad 800 kilobaz), znanych z tego, iż prezentują one pęknięcia DNA, znane jako powszechne miejsca pęknięć.

Hipoteza wyjściowa?

Ponieważ czas niezbędny do transkrypcji tych wielkich genów jest ekstremalnie długi, proces transkrypcji może być związany z pojawianiem się tych kruchych miejsc. Aby przetestować tę tezę, badacze posłużyli się techniką cytometrii przepływowej.

Narzędzie to pozwoliło na wyodrębnienie komórek w zależności od ich zaawansowania w cyklu komórkowym – komórki w fazie G1 (transkrypcja genów i wzrost komórek), S (replikacja DNA), G2 (wzrost i przygotowanie do podziału komórkowego), M (podział komórek).

I okazało się, że transkrypcja  bardzo dużych genów przekracza stanowczo długość cyklu komórkowego, aby zakończyć się na początku cyklu kolejnego, w fazie G1 albo nawet S. Pierwszy zadziwiający rezultat: aż do tej pory uznawano, że u ssaków, transkrypcja genów miała miejsce w czasie tego samego cyklu komórkowego, głównie w fazie G1.

Tworzenie pętli między RNA i DNA

Ponieważ replikacja ma miejsce w fazie S, badacze podejrzewali interferencję między transkrypcją i replikacją, aby wyjaśnić pęknięcia na bardzo dużych genach ssaków. Dlatego też naukowcy przestudiowali proces replikacji tych genów.

Rezultat? Replikacja w regionach łamliwych stref ma miejsce w fazie S, podczas gdy w tym samym regionie ma jeszcze miejsce transkrypcja! Odkrycie to jest znaczące dla całej aktualnej wiedzy na temat genetyki.

W rzeczywistości, przed tymi pracami, generalnie uznawano, że mechanizmy transkrypcji i replikacji DNA nie mogły się spotkać u ssaków. Aby iść nieco dalej, zespół badaczy następnie spróbował dowiedzieć się nieco dokładniej co mogło naruszać DNA, kiedy replikacja i transkrypcja zachodziły jednocześnie.

Udowodnili oni istnienie struktur pętlowych, które były trwałe i które wynikały z hybrydyzacji DNA z molekułą RNA wyprodukowaną w czasie transkrypcji. To właśnie te pętle DNA-RNA destabilizują DNA do tego stopnia, iż powodują pęknięcia w przypadku stresu.

Oczywiście, odkrycie to otwiera nowe perspektywy dla badań w medycynie: słynne pętle jawią się teraz jako potencjalny cel mogący zredukować brak stabilności genowej i pojawianie się nowotworów.