Leki prokinetyczne

Aktywność neuronu motorycznego pobudzającego mięśnie gładkie przewodu pokarmowego modulowana jest przez neuron dopaminergiczny, cholinergiczny (receptor 5-HT4) i niecholinergiczny (receptor 5-HT3). Pobudzenie receptora 5-HT4, hamowanie receptora 5-HT3 oraz blokowanie receptorów dopaminergicznych wywołuje efekt prokinetyczny.

Związki o działaniu cholinomimetycznym (np. karbachol, betanechol) oraz inhibitory acetylocholinoesterazy (np. pirydostygmina) nie znalazły jednak zastosowania w atonii przewodu pokarmowego. Zamiast skoordynowanego pobudzenia powodują bowiem jedynie bezładny skurcz komórek mięśni gładkich. Skoordynowany kompleks skurczowo-rozkurczowy jest natomiast efektem działania antagonistów receptora dopaminergicznego oraz agonistów receptorów serotoninergicznych 5-HT4. Taka aktywność wykorzystywana jest w zaburzeniach motoryki przewodu pokarmowego, które mogą być spowodowane np. błędami żywieniowymi, brakiem aktywności fizycznej, stresem, stosowanymi lekami czy wiekiem.

Jednym z najczęściej stosowanych leków prokinetycznych jest METOKLOPRAMID, który należy do antagonistów receptora dopaminergicznego D2. Mechanizm działania tego leku obejmuje także pobudzanie receptorów serotoninowych 5-HT4 i hamowanie receptorów 5-HT3. Metoklopramid ułatwia również uwalnianie acetylocholiny z cholinergicznych neuronów motorycznych mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego. W ten sposób lek nasila perystaltykę, przyspiesza opróżnianie żołądka i zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku. Jego działanie prokinetyczne ujawnia się szczególnie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Związek nie wpływa natomiast na wydzielanie soków trawiennych i enzymów trzustkowych. Na skutek oddziaływania na OUN wykazuje też działanie uspokajające i przeciwwymiotne.

Niestety stosowanie preparatów metoklopramidu wiąże się z ryzykiem wystąpienia wielu działań niepożądanych, które wynikają głównie z przenikania przez barierę krew-mózg i hamowania receptorów dopaminergicznych w OUN. Pojawić się mogą między innymi: niepokój, drżenie, zwiększone napięcie mięśni, hiperprolaktynemia. Lek stosowany jest w dawce 10 mg 3-4 razy dziennie przed posiłkami. Występuje w postaci doustnych preparatów Migpriv (proszek do sporządzania roztworu doustnego) i Metoclopramidum (kapsułki) oraz preparatu Metoclopramidum 0,5% przeznaczonego do stosowania w lecznictwie zamkniętym (roztwór do wstrzykiwań). Metoklopramid w podaniu doustnym stosowany jest w chorobie refluksowej niereagującej na inne metody leczenia oraz objawach związanych z zaburzeniami czynności żołądka u pacjentów z cukrzycą. Dożylnie lub domięśniowo podawany jest natomiast głównie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom w trakcie chemioterapii nowotworów i po zabiegach chirurgicznych.

Zobacz również:

Nowym lekiem z grupy antagonistów receptorów dopaminowych jest ITOPRYD. Związek dodatkowo hamuje aktywność acetylocholinoesterazy (działanie cholinomimetyczne). Wykazuje działanie przeciwwymiotne i przyspiesza opróżnianie żołądka. Podobnie jak w przypadku metoklopramidu działanie itoprydu jest wysoce specyficzne w stosunku do górnego odcinka przewodu pokarmowego. Wskazaniem do stosowania są objawy żołądkowo-jelitowe w przebiegu czynnościowej niewrzodowej niestrawności. Obecnie dostępny jest doustny preparat zawierający 50 mg chlorowodorku izoprydu – Zirid. Podawany jest zwykle w dawce 25-50 mg 3 razy na dobę przed posiłkiem.

Duże znaczenie wśród prokinetyków ma także CIZAPRYD – agonista receptorów serotoninowych 5-HT4. W przeciwieństwie do metoklopramidu lek wpływa na czynności skurczowe nie tylko górnego, ale i dolnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym okrężnicy. W ten sposób cizapryd zwiększa perystaltykę, przyspiesza opróżnianie żołądka, a ponadto zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku. Wykorzystywany jest w objawowym leczeniu dolegliwości związanych z refluksem żołądkowo-przełykowym. Głównym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem jest wydłużenie odstępu QT w obrazie EKG. Szczególnie duże ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca występuje u pacjentów stosujących jednocześnie leki hamujące izoenzym P-450, takie jak ketokonazol czy erytromycyna. Z uwagi na powinowactwo do kanałów jonowych odpowiadających za transport jonów potasu cizapryd ma ograniczone wykorzystanie w lecznictwie, a terapia preparatami cizaprydu (Gasprid, tabl.) nie powinna trwać dłużej niż 4-12 tygodni. Lek stosuje się trzy razy dziennie w dawce 5 lub 10 mg, nie później niż 15 min przed posiłkami i 15 min przed snem.

Ciekawym lekiem o właściwościach prokinetycznych jest ERYTROMYCYNA, która jest antybiotykiem. Jak się okazało lek wykazuje zdolność hamowania receptora motyliny, hormonu biorącego udział w regulacji motoryki górnego odcinka przewodu pokarmowego. W ten sposób erytromycyna przyspiesza pasaż jelitowy. Niestety dużą wadą preparatów tego antybiotyku jest szybko rozwijająca się tolerancja. Niekorzystny jest również związany z leczeniem rozwój oporności drobnoustrojów na całą grupę antybiotyków makrolidowych. W związku z tym erytromycyna nie jest wykorzystywana jako lek prokinetyczny. Obecnie prowadzone są jednak badania nad motylidami, czyli związkami będącymi agonistami receptora dla motyliny, a jednocześnie niewykazujące aktywności przeciwbakteryjnej. Do grupy tej należą m.in.: alemcinal i mitemcinal.

Duże znaczenie w lecznictwie ma natomiast TRYMEBUTYNA, która charakteryzuje się zdolnością pobudzania receptorów opioidowych mi, delta i kappa. Ponadto lek moduluje wydzielanie neuropeptydów wpływających na motorykę przewodu pokarmowego, takich jak gastryna, motylina czy wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP). Trymebutyna przyspiesza opróżnianie żołądka i pasaż treści pokarmowej przez jelito grube. Jej działanie polega na regulacji motoryki, zatem może być stosowana zarówno w przypadku nadmiernie pobudzonej (wpływ na receptory kappa), jak i osłabionej (wpływ na receptory mi i delta) aktywności mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego. W porównaniu do pozostałych prokinetyków trymebutyna cechuje się dobrą tolerancją i bezpieczeństwem. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi są reakcje alergiczne. Lek stosowany jest także w pediatrii, już u dzieci powyżej pierwszego miesiąca życia. Preparaty trymebutyny (Debridat, Debretin, Tribux) stosowane są w dawce 100-200 mg 3 razy dziennie.

Tak jak to zostało wspomniane działaniem prokinetycznym charakteryzują się również antagoniści receptora 5-HT3 – ondansetron, tropisetron, dolasetron, granisetron. Jednak głównym wskazaniem do ich stosowania jest hamowanie wymiotów spowodowanych chemioterapią.

Źródła:
Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010,
pharmindex.pl
Sikora J.: Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego

Autor: Marta Grochowska