Leki stosowane w leczeniu padaczki – pochodne hydantoiny

Padaczka jest najczęściej występującą chorobą ośrodkowego układu nerwowego. Objawia się spontanicznymi, nawracającymi napadami padaczkowymi. Napady te cechują się krótkimi, nadmiernymi wyładowaniami czynności elektrycznej mózgu zmieniającymi zachowanie chorego.

Mogą mieć one postać mrowienia, odczuwania zapachów czy słyszenia dźwięków, lęków i omamów lub najczęściej kojarzonymi z padaczką drgawek, które mogą trwać nawet wiele godzin. Napadom często towarzyszy również utrata przytomności.

Lekami pierwszego rzutu w leczeniu padaczki są środki należące do tzw. klasycznych leków przeciwpadaczkowych, w tym pochodne hydantoiny (fenytoina, fosfenytoina, mefenytoina). Pod względem chemicznym są to związki o budowie zbliżonej do barbituranów.

FENYTOINA

Najczęściej stosowanym przedstawicielem grupy pochodnych hydantoiny jest fenytoina. Stosowana jest w częściowych i uogólnionych toniczno-klonicznych napadach padaczki. Nieskuteczna jest natomiast w napadach nieświadomości. Może nawet je nasilać. Wskazaniem do jej stosowania poza padaczką jest neuralgia nerwu trójdzielnego oraz zaburzenia rytmu serca wywołane przyjmowaniem glikozydów naparstnicy.

Fenytoina dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Biotransformacja leku ma miejsce w wątrobie. Jest tam przekształcana pod wpływem enzymów hydroksylujących do para-hydroksyfenytoiny. Ten nieaktywny metabolit ulega sprzężeniu z kwasem glukuronowym i w tej postaci jest wydalany (głównie z moczem). Lek wydalany jest jednak również w postaci niezmienionej (ok. 5% dawki). Podanie domięśniowe nie jest wskazane ze względu na wytrącanie się leku w miejscu wstrzyknięcia, co znacznie zmniejsza wchłanianie. Fenytoina łatwo przenika barierę krew-mózg. Po podaniu dożylnym już po kilku minutach stężenie leku w mózgu jest takie samo jak we krwi. Okres połowicznego rozpadu fenytoiny wynosi około 24 godzin, jest jednak w dużej mierze zależny od indywidualnych cech organizmu.

Działanie terapeutyczne widoczne jest przy osiągnięciu stężenia 10-20 μg/ml leku we krwi. Ze względu na niski indeks terapeutyczny (rozpiętość między maksymalną dawką terapeutyczną a minimalną dawką toksyczną) oraz duże różnice osobnicze we wchłanianiu i metabolizmie tego leku ważne jest monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi. Warto też zauważyć, że analogiczne preparaty mogą się różnić biodostępnością (w zależności od producenta), a ustalenie stanu stacjonarnego może trwać nawet 10 dni!

Aktywność farmakologiczna

Skuteczność fenytoiny w napadach padaczkowych wynika między innymi z jej stabilizującego wpływu na błony komórkowe, szczególnie komórek nerwowych, oraz z wpływu na ruch jonów przez te błony. Oddziaływanie na przepływ jonów dotyczy przede wszystkich kationów sodu. Fenytoina zmniejsza ich przepływ w stanie spoczynkowym, a także prąd sodowy podczas potencjału czynnościowego. Wpływa jednak również na jonu wapniowe i potasowe. Te pierwsze na skutek działania fenytoiny słabiej przenikają przez błony komórkowe w czasie depolaryzacji. Jest to proces niezależny lub konsekwencja zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia jonów sodowych. Fenytoina hamuje ponadto fosforylację kompleksu wapń-kalmodulina. Jej wpływ na jony potasu przedłuża natomiast okres refrakcji oraz zmniejsza wyładowania neuronalne. Fenytoina wpływa na fazę toniczną drgawek, nie wykazuje natomiast działania na fazę kloniczną. W dawkach terapeutycznych działa również przeciwarytmicznie.

Zobacz również:

Działania niepożądane

Wystąpienie działań niepożądanych zależy w znacznym stopniu od zastosowanej dawki, czasu i drogi podania. Przy szybkim podaniu dożylnym może dojść do spadku ciśnienia tętniczego krwi, zaburzeń rytmu serca oraz objawów neurotoksycznych. Jednak objawy niepożądane po zastosowaniu fenytoiny są na ogół związane z przekroczeniem stężenia terapeutycznego. Dotyczą one głównie ośrodkowego układu nerwowego – oczopląs, ataksja, niezborność ruchowa, zaburzenia mowy, podwójne widzenie, nudności, senność. Ponadto fenytoina może uszkadzać szpik oraz wywoływać reakcji hematologiczne (niedokrwistość megaloblastyczna). Wynikiem zaburzonego metabolizmu kolagenu jest z kolei przerostowe zapalenie dziąseł. Jego pojawienie się dotyczy głównie dzieci i młodzieży (20%) i nie wymaga przerwania leczenia – ma znaczenie głównie kosmetyczne. Problem ten w znacznym stopniu można zmniejszyć poprzez staranną higienę jamy ustnej. W trakcie leczenia fenytoiną rozwija się także hirsutyzm (nadmierne owłosienie typu męskiego u kobiet) będący najprawdopodobniej efektem zwiększonego wydzielania androgenów. Zaburzenie metabolizmu witaminy D może powodować wystąpienie osteomalacji i hipokalcemii.

Zastosowanie fenytoiny może wywoływać również reakcje alergiczne (u 5% chorych), objawiające się zwykle wysypką, a w rzadkich przypadkach zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem przypominającym liszaj rumieniowaty. Pojawić się mogą również zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Podawanie leku w trakcie posiłków i (lub) w mniejszych dawkach jednorazowych pozwala jednak wyeliminować te dolegliwości.

Interakcje

Metabolizm fenytoiny nasilany jest przez inne leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, karbamazepina), a także przez alkohol etylowy. Skutkiem tej interakcji jest osłabienie jej działania przeciwdrgawkowego. Niektóre leki zwiększają z kolei stężenie fenytoiny we krwi, zmniejszając jej eliminację (oddziaływanie na enzymy mikrosomalne). Taki wpływ mają na przykład dikumarol, niektóre sulfonamidy, izoniazyd, disulfiram, fenylbutazon, propranolol i chloramfenikol. Stosowanie fenytoiny nie pozostaje też obojętne dla działania innych leków. Może między innymi osłabiać działanie doustnych środków antykoncepcyjnych i digoksyny. Fenytoina przyspiesza również metabolizm karbamazepiny, dikumarolu i kortykosteroidów.

Stosowanie u kobiet w ciąży

Ze względu na teratogenny wpływ fenytoiny na płód, jej stosowanie jest przeciwwskazane u kobiet spodziewających się dziecka. Może ona bowiem 2-3 krotnie zwiększać ryzyko pojawienia się rozszczepu warg i podniebienia, a także wad serca i hipoplazji palców. Nie powinna być również przyjmowana w okresie karmienia piersią, gdyż dobrze przenika do mleka matki.

Preparaty farmaceutyczne

Sól sodowa fenytoiny dostępna jest w postaci ampułek zawierających roztwór do iniekcji dożylnych (Epanutin Parenteral, Phenytoin Hikma). Przyjmowana może być również doustnie w formie tabletek zawierających 100 mg substancji leczniczej (Phenytoinum WZF).

FOSFENYTOINA to aktywny metabolit fenytoiny. Jest lekiem bezpieczniejszym i lepiej tolerowanym przez pacjentów od fenytoiny. Szybciej jest też uzyskiwane działanie terapeutyczne. Wykorzystywanie fosfenytoiny w lecznictwie jest niestety ograniczone wysoką ceną.

MEFENYTOINA jest również pochodną hydantoiny. Jej wykorzystanie w napadach padaczkowych jest jednak ograniczone do wyjątkowych sytuacji niemożności leczenia bezpieczniejszymi preparatami, ze względu na jej działania niepożądane oraz silniejsze od fenytoiny działanie uspokajające.

Marta Grochowska

Źródła:
Janiec W.: Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010,
www.pharmindex.pl
www.mz.gov.pl.