Mikrootoczenie guza zwiększa odporność komórek rakowych na leki

Jedną z najgorszych rzeczy związanych z rakiem są jego nawroty. W przypadku wielu nowotworów, w tym raka skóry, dobrze dobrane leki potrafią zniszczyć jego komórki w warunkach laboratoryjnych, ale często powodują tylko czasową lub częściową poprawę u pacjentów.

Naukowcy z Broad Institute, Dana-Farber Cancer Institute i Massachusetts General Hospital spróbowali znaleźć odpowiedź na pytanie dlaczego tak się dzieje. Postanowili oni przyjrzeć się zdrowym komórkom otaczającym komórki rakowe. Zauważyli, że tworzące mikrootoczenie guza zdrowe komórki mogą dostarczać mu niezbędnych do przeżycia i uodpornienia się n leki czynników.

Podczas swojego badania naukowcy w odpowiednich warunkach wyhodowali komórki nowotworowe w otoczeniu zdrowych tkanek. Następnie aplikowali do nich różnego rodzaju leki. W przypadku kiedy komórki rakowe są hodowane osobno giną pod wpływem kuracji, w połączeniu ze zdrowymi okazały się odporne na ponad połowę z 23 podawanych leków.

Wnioski płynące z badań zgadzają się z tym co często obserwują onkolodzy w przypadku nowotworów takich jak czerniak. Podczas terapii raka skóry leczenie skupia się na specyficznej, powszechnej mutacji genetycznej znanej jako BRAF.

Podczas gdy u niektórych pacjentów następuje bardzo szybkie kurczenie się guza, u innych zmniejsza on swoje rozmiary nieznacznie. Niemożność zmniejszenia guza może sugerować, że posiada on pewnego rodzaju wrodzoną odporność.

Naukowcom znane były mechanizmy wytwarzania odporności przez nowotwór, na skutek różnego rodzaju zmian genetycznych, które pozwalały mu przetrwać leczenie. Jednak nie wyjaśniają one w jaki sposób rak zdobywa tak zwaną odporność nabytą.

„Możemy wyizolować komórki rakowe z organizmu chorego na czerniaka, położyć je na talerz i w większości przypadków okaże się, że są one bardzo wrażliwe na ukierunkowane leki, ale nie widzimy tego u pacjentów” – stwierdza dr David Straussman z Broad Institute. „Dlaczego uzyskujemy tylko częściową poprawę u większości pacjentów? Podjęliśmy tę kwestię i kolejnym logicznym krokiem było wyjście poza komórki rakowe” – dodaje.

Aby odpowiedzieć na to pytanie naukowcy zbadali ponad 40 linii komórkowych raka, skupiając się na czerniaku, sprawdzając czy zdrowe komórki wydzielają czynniki mogące pomóc nowotworowi zbudować odporność na leki.

Zmierzyli ponad 500 takich czynników, co pozwoliło im odkryć, że tym najbardziej powiązanym z inhibitorem odporności BRAF jest czynnik wzrostu hepatocytów (HGF). Oddziałuje on na receptor MET, którego nadmierna aktywaność była już wcześniej łączona ze wzrostem guza, ale nigdy z jego odpornością na leczenie.

Wyniki te zostały potwierdzone przez badania przeprowadzone na 34 próbkach tkanek pacjentów, którzy chorowali na czerniaka. Zespół badaczy zmierzył w nich poziom HGF i zauważył związek pomiędzy poziomem HGF i stopniem w jakim guz skurczył się u pacjenta. U chorych z wysokim poziomem HGF redukcja guza była mniejsza niż w przypadku pacjentów z niskim poziomem tego czynnika.

Kilka inhibitorów HGF/MET jest obecnie w fazie klinicznej lub są zatwierdzone przez FDA dla innych rodzajów kuracji. Tak więc testy kliniczne łączące je z inhibitorami BRAF są bardzo prawdopodobne w przyszłości. Po za tym, naukowcy mogliby, korzystając z podejścia zastosowanego w tych badaniach, przetestować leki będące obecnie w fazie tworzenia, zidentyfikować mechanizmy powstawania ich odporności i przeciwdziałać im zanim jeszcze rozpoczną terapię.

„Odporność na leki nie powinna już być dla nas zaskoczeniem” – mówi dr Golub. „Zastanawiamy się jak to zrobić – jak systematycznie wnikliwie analizować odporność – dużo wcześniej w procesie rozwoju leku tak, aby do czasu kiedy nowe lekarstwo trafi do użytku, mieć już świadomość jakie mechanizmy odporności są prawdopodobne i stworzyć strategię walki z nimi”