Hemimegalencefalia: mutacje genetyczne powodują dużą asymetrię mózgu

Hemimegalencefalia (ang. hemimegalencephaly) jest rzadką, lecz dramatyczną sytuacją, w której mózg rośnie asymetrycznie - jedna półkula jest znacznie większa od drugiej. Często rozpoznawana jest u dzieci z ciężką padaczką, ale jej przyczyna jest nieznana i aktualne leczenie jest bardzo radykalne – chirurgiczne usunięcie części lub całości chorej połowy mózgu.

W artykule opublikowanym w internetowym wydaniu Nature Genetics, zespół lekarzy i naukowców, kierowany przez badaczy z Uniwersytetu Kalifornijskiego, Szkoły Medycznej w San Diego i Instytutu Medycznego Howarda Hughesa stwierdził, że nowe mutacje somatyczne w trzech genach, które pomagają regulować rozmiar i rozprzestrzenianie się komórek, są częściowo winne pojawianiu się hemimegalencefalii.

Nowe mutacje somatyczne to zmiany genetyczne w nie-płciowych komórkach, które nie są obecne u rodziców ani przekazywane przez któregoś z nich.

Współpraca Josepha G. Gleeson, profesora neurobiologii i pediatrii Uniwersytetu Kalifornijskiego, ze Szkoły Medycznej w San Diego i Szpitala Dziecięcego Rady w San Diego, Gary'ego W. Mathern, neurochirurga w Szpitalu Dziecięcym Mattel na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles, i ich kolegów, przyniosła wyniki sugerujące, że jest możliwe zaprojektowanie leków, które będą hamowały lub wyłączały sygnały zmutowanych genów, zmniejszając potrzebę lub nawet zapobiegając operacji.

Laboratorium Gleesona zbadało grupę 20 pacjentów z hemimegalencefalią, których operował prof. Mathern. Analizowano i porównywano fragmenty DNA usuniętej tkanki mózgowej i DNA z krwi pacjentów i śliny.

Mathern wziął pod lupę rodziny z jednojajowymi bliźniętami, w których jeden bliźniak miał hemimegalencefalię, a drugi nie. Ponieważ bliźnięta takie mają te same odziedziczone DNA, możemy dojść do wniosku, że powinna ujawnić się nowa mutacja, która powstała w chorym mózgu, zauważa Gleeson.

Lekarze podjęli się rozwiązać problem za pomocą nowej technologii sekwencjonowania części kodujących genów (ang. exome sequencing), która pozwala jednocześnie sekwencjonować wszystkie części kodujące białka w genomie.

Naukowcy ostatecznie rozpoznali trzy mutacje znalezione tylko w próbkach z chorych mózgów. Wszystkie trzy zmutowane geny były wcześniej powiązane z nowotworami.

Znaleźliśmy wysoki odsetek komórek z mutacjami w genach regulujących wzrost komórek w hemimegalencefalii, powiedział Gleeson. Takie same mutacje zostały znalezione w różnych guzach nowotworowych, np. piersi i trzustki. Ze względów jeszcze nie zrozumiałych, u naszych pacjentów nie rozwija się rak, lecz ten niezwykły stan mózgu. Albo są jakieś inne mutacje niezbędne do rozwoju raka, których brakuje u tych pacjentów, albo neurony nie są zdolne do tworzenia tego typu nowotworów.

Mutacje znaleziono u 30 procent badanych pacjentów, wskazując jednocześnie na udział innych czynników. Mimo to naukowcy zaczęli szukać potencjalnych zabiegów, które będą działały na poznane mutacje genowe. Ich najważniejszym celem jest znalezienie sposobu uniknięcia operacji.

Wbrew logice, pacjenci z hemimegalencefalią funkcjonują znacznie lepiej po usunięciu lub odłączeniu rozszerzonej półkuli, powiedział Mathern. Przed operacją, większość pacjentów ma wyczerpującą padaczkę, setki napadów dziennie. Są całkowicie odporni nawet na najbardziej zaawansowane leki. Operacja odłącza uszkodzoną półkulę od reszty mózgu i napady mijają. Jeśli dzieje się to w młodym wieku i stosowana jest odpowiednia rehabilitacja, to u większości dzieci jest mniej opóźnień werbalnych lub poznawczych, ponieważ druga półkula jest bardzo elastyczna.

Jednakże mniej inwazyjna terapia lekowa byłaby bardziej atrakcyjna.

Wiemy, że niektóre już zatwierdzone leki mogą wyłączyć sygnalizowanie używane przez zmutowane geny w hemimegalencefalii, powiedział Jeong Ho Lee, główny autor badania, pracujący na Instytucie Zaawansowanych Nauk i Technologii w Korei. Chcielibyśmy wiedzieć, czy przyszli pacjenci mogą skorzystać na takim leczeniu. Czy nie byłoby wspaniale, gdyby nasze wyniki zapobiegły tak radykalnym działaniom w stosunku do dzieci?