Następna broń przeciwko rakowi może się okazać prawdziwym karabinem maszynowym

Badania UCSF sugerują, że kompleksowe podejście do projektowania leków może zaowocować bardziej skutecznym i mniej toksycznym lekiem na raka. Nowe podejście, zapoczątkowane przez naukowców Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) i Mt. Sinai, New York, daje nadzieję na opracowanie przyszłych leków do walki z rakiem i innymi chorobami. Leki te będą efektywniejsze i nie będą mieć skutków ubocznych.

Zamiast szukać jednego, celnego strzału – substancji, które atakują jeden specyficzny gen lub białko biorące udział w jednym specyficznym elemencie procesu chorobowego – nowe podejście poszukuje czegoś w rodzaju „karabinu maszynowego” poprzez przesiewanie znanych środków chemicznych, w celu znalezienia kilku specyficznych molekuł, które na różny sposób zdezorganizują proces chorobowy.

Zawsze szukaliśmy celnego strzału – powiedział Kevan Shokat, badacz z Instytutu Medycznego Howarda Hughesa i przewodniczący Departamentu Farmakologii Komórkowej i Molekularnej w UCSF.  To jest jakby karabin maszynowy – nie trafia tylko w jeden cel, ale w całą grupę celów – i to daje nam znacznie większą zdolność zatrzymania postępów nowotworu bez skutków ubocznych.

Opisane w magazynie Nature z czerwca 2012 r. podejście typu “karabin maszynowy“ zaowocowało dwoma potencjalnymi lekami nazwanymi AD80 i AD81, które u muszek owocowych były bardziej skuteczne i mniej toksyczne niż vandetanib, który został w zeszłym roku zaakceptowany przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia pewnych typów raka tarczycy.

Zwiększanie zakresu działania leku obniża jego toksyczność.

W projektowaniu leków chodzi przede wszystkim o dezorganizację: w każdej chorobie istnieje wiele oddziaływań na poziomie molekularnym oraz procesów, które zachodzą w poszczególnych tkankach. Ogólnie mówiąc – większość leków to po prostu substancje chemiczne, które wchodzą w interakcję z białkami i genami biorącymi udział w tych procesach.

Im lepiej lek zakłóca kluczową część procesu chorobowego, tym jest skuteczniejszy.

Z drugiej strony toksyczność leku może zakłócić funkcjonowanie innych części organizmu. Leki nigdy nie były doskonałe pod tym względem i wszystkie farmaceutyki mają jakiś poziom toksyczności, zależny od szkodliwych interakcji z różnorodnymi molekułami w organizmie.

Naukowcy stosują tzw. indeks terapeutyczny (stosunek skuteczności dawki do jej toksyczności) jako sposób określania, jak bardzo ujemny może być efekt uboczny danego leku. Wiele najbezpieczniejszych leków na rynku ma wartość indeksu 20 lub więcej, co oznacza, że możesz wziąć 20 razy ten lek, zanim odczujesz poważniejsze skutki uboczne.

Jednakże, wiele leków na raka ma wartość indeksu 1. Innymi słowy: każda dawka leku potrzebnego do zwalczania raka powoduje poważne skutki uboczne.

Ten problem - powiedział Shokat, wynika z faktu, iż celem leków antyrakowych są białka podobne do normalnych ludzkich białek, zaś efekt działania tych leków jest odczuwany również poza guzem nowotworowym.

Wobec ludzkich cierpień spowodowanych ubocznymi skutkami działania leków, znalezienie sposobów minimalizowania toksyczności jest wielkim zadaniem dla firm farmaceutycznych. Shokat i jego koledzy wierzą, że podejście typu “karabin maszynowy“ jest drogą do tego celu.

Dogmat, że najlepsze leki to te, które działają selektywnie, może okazać się błędny – powiedział Shokat – i w walce z rakiem podejście typu “karabin maszynowy może okazać się skuteczniejsze niż celny strzał.

Efektem obserwacji muszki owocowej było znalezienie sposobu na analizowanie związków tak, aby zidentyfikować kilka takich, które najlepiej zakłócają całą sieć działających genów i białek.

Zamiast oceniać związek pod kątem tylko i wyłącznie jego zdolności do osiągania specyficznego celu, najlepiej oceniano związki, które dezorganizowały pozostałe części sieci i nie działały na inne geny oraz białka, wywołując toksyczny efekt uboczny