Noradrenalina (norepinefryna)

Noradrenalina należy do grupy amin katecholowych. Jest neuroprzekaźnikiem pozazwojowych zakończeń nerwów układu współczulnego (sympatycznego).Prekursorem noradrenaliny jest L-tyrozyna. Ten endogenny aminokwas pobierany jest przez neurony adrenergiczne i tam ulega przemianom enzymatycznym prowadzącym do otrzymania noradrenaliny.

W biosyntezie tego związku biorą udział następujące enzymy: monooksygenaza tyrozynowa, dekarboksylaza DOPA i monooksygenaza dopaminowa. Pierwszy z nich jest enzymem kluczowym. Warunkuje bowiem szybkość syntezy noradrenaliny. Pełni funkcję hydroksylazy tyrozyny, utleniając tyrozynę do DOPA (3,4-dihydroksyfenyloalaniny). Następnie związek ten jest przekształcany, pod wpływem enzymu cytozolowego – DOPA-dekarboksylazy, do dopaminy. Ostatnim etapem biosyntezy jest przekształcenie dopaminy do noradrenaliny przy udziale monoksygenazy dopaminowej (β-hydroksylazy dopaminy. W rdzeniu nadnerczy noradrenalina może ulec kolejnemu przekształceniu w adrenalinę. Reakcja ta odbywa się pod wpływem N-metylotransferazy noradrenalinowej.

Aktywność synaptyczna

Noradrenalina gromadzona jest w pęcherzykach synaptycznych. Uwolnienie do szczeliny synaptycznej następuje pod wpływem jonów wapnia, które przyczyniają się do połączenia pęcherzyków z błoną presynaptyczną. Jony wapnia napływają do synapsy na skutek otwarcia zależnych od potencjału kanałów wapniowych w przebiegu procesu przewodzenia impulsu nerwowego. Uwolniona norepinefryna aktywuje postsynaptyczne receptory adrenergiczne na komórkach efektorowych oraz presynaptyczne receptory adrenergiczne na zakończeniach nerwowych (autoreceptory). Ich pobudzenie inicjuje proces sygnałowy, który powoduje odpowiedź komórkową.

Usunięcie noradrenaliny z przestrzeni synaptycznej odbywa się przede wszystkim poprzez wchłanianie zwrotne na drodze mechanizmu transportowego zlokalizowanego w presynaptycznej błonie neuronalnej (wychwyt typu 1). Neuroprzekaźnik gromadzi się wówczas ponownie w pęcherzykach synaptycznych i może być powtórnie uwolniony. Wychwyt noradrenaliny odbywa się jednak także przez inne, nieneuronowe komórki (wychwyt typu 2).

Metabolizm

W przemianach metabolicznych noradrenaliny biorą udział dwa, obecne w wielu tkankach, enzymy: katecholo-O-metylotransferaza (COMT) oraz oksydaza monoaminowa (MAO). Inaktywują one noradrenalinę, która nie jest zmagazynowana w neuronie. MAO znajduje się także wewnątrz mitochondriów neuronalnych i rozkłada noradrenalinę, która wniknęła zwrotnie do cytoplazmy komórki nerwowej, do kwasu 3,4-dihydroksymigdałowego. Produktem rozkładu noradrenaliny przez COMT jest natomiast metoksynoradrenalina. Enzym ten występuje zarówno w tkankach nerwowych, jak i nienerwowych. Metyluje noradrenalinę, która wniknęła do komórki efektora. Działa jednak nie tylko na noradrenalinę, ale również na kwas 3,4-dihydroksymigdałowy powstały przy udziale MAO. Końcowym metabolitem przemian jest kwas 3-metoksy-4-hydroksymasłowy (kwas wanilinomigdałowy). Wszystkie związki, które powstają w toku metabolizmu noradrenaliny są nieaktywne biologicznie.

Zobacz również:

Aktywność receptorowa

Noradrenalina jest agonistą receptorów α-adrenergicznych i β1-adrenergicznych. W niewielkim stopniu pobudza również receptory adrenergiczne β2. Receptory adrenergiczne należą do receptorów metabotropowych związanych z białkami regulacyjnymi G. Aktywacja białek G wpływa na enzymy, które syntetyzują odpowiednie, wtórne przekaźniki komórkowe.

Poprzez wpływ na receptory α norepinefryna powoduje zwężene naczyń krwionośnych (żył, tętnic i naczyń włosowatych), co skutkuje gwałtownym, krótkotrwałym wzrostem ciśnienia tętniczego krwi. Szczególnie silny wpływ na naczynia dotyczy obszaru trzewi brzusznych, nerek, skóry i błon śluzowych. Zwiększenie oporu obwodowego przez noradrenalinę prowadzi do zmniejszenia ukrwienia narządów miąższowych (wątroby, nerek) oraz mięśni szkieletowych. Powoduje także obciążenie serca. Zwiększeniu ulegają kurczliwość, pobudliwość i czynność mięśnia sercowego. Jednak wbrew pozorom zużycie tlenu wzrasta nieznacznie. Noradrenalina wpływa również na serce przez pobudzanie receptorów β-adrenergicznych. Skutkiem tej aktywności jest odruchowe pobudzenie nerwu błędnego i zwolnienie rytmu serca. Pobudzenie receptorów α przez noradrenalinę powoduje także skurcz mięśni gładkich ciężarnej macicy, co może przyspieszyć akcję porodową. Mięśnie gładkie oskrzeli i jelit ulegają natomiast zwiotczeniu. Noradrenalina nie ma zdolności przenikania do ośrodkowego układu nerwowego.

Zastosowanie

Norepinefryna stosowana jest w sytuacjach wymagających zwiększenia naczyniowych oporów obwodowych i szybkiego podniesienia ciśnienia tętniczego krwi. Wskazaniem do jej podania jest głównie wstrząs pochodzenia sercowego, pourazowego i uczuleniowego (np. po zastosowaniu benzylopenicyliny). Niestety w przypadku użycia tego leku we wstrząsie może dojść do skurczu naczyń obwodowych i pogłębienia upośledzenia przepływu krwi przez ważne dla życia narządy (nerki, mózg), co jest wynikiem odruchowego pobudzenia układu współczulnego występującego we wstrząsie. Norepinefryna wykorzystywana jest również w czasie zabiegów operacyjnych, w celu przedłużenia działania lidokainy i zmniejszenia krwawienia z błon śluzowych.

Drogi podania

Noradrenalina podawana jest w postaci dożylnego wlewu kroplowego, w dawce 1-4 mg. Nie może być stosowana doustnie ze względu na rozkład przez soki trawienne. Bardzo krótki okres połowicznego rozpadu po podaniu pozajelitowym (2 minuty) uniemożliwia też wprowadzenie leku tą drogą. Wstrzyknięcia dotkankowe mogą z kolei powodować martwicę, szczególnie przy podaniu podskórnym.

Przedawkowanie

Przy przedawkowaniu noradrenaliny dochodzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi oraz częstkoskurczu komorowego i migotania komór. Stosowane są w takiej sytuacji leki blokujące receptory α-adrenergiczne, podawane dożylnie lub miejscowo.

Przeciwwskazania

Noradrenalina nie powinna być stosowana w nadciśnieniu tętniczym, chorobie miażdżycowej, niewydolności mięśnia sercowego oraz w nadczynności gruczołu tarczowego. Przeciwwskazaniem jest również niedociśnienie występujące po zawale mięśnia sercowego oraz dławica Prinzmetala. Norepinefryna nie jest również stosowana u kobiet w ciąży, za wyjątkiem sytuacji gdy korzyści dla matki przewyższają zagrożenie dla płodu jakie niesie podanie tego leku. Noradrenalina może bowiem upośledzić przepływ łożyskowy oraz powodować bradykardię i niedotlenienie u płodu. Mogą również wystąpić skurcze macicy, które wywołują przyspieszony poród.

Interakcje

Leki będące inhibitorami monoaminooksydazy (np. moklobemid, selegilina, fenelzyna) i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, opipramol, klomipramina) nasilają działanie noradrenaliny - ryzyko ciężkiego nadciśnienia. Wpływ norepinefryny na serce spotęgowany jest z kolei u osób, u których zastosowano halotan lub cyklopropan (wykorzystywane do znieczulenia ogólnego). Interakcja ta może prowadzić do wystąpienia zaburzeń rytmu serca (migotania komór) w czasie zabiegu operacyjnego.

Preparaty handlowe

Noradrenalina w postaci winianu występuje w preparacie farmaceutycznym o nazwie Levonor, w amułkach zawierających 1 lub 4 mg substancji leczniczej (1 mg/ml). Ponadto norepinefryna wchodzi w skład preparatów złożonych zawierających lidokainę (Lignocainum 2% c. Noradr. 0,00125% WZF i Xylonor 3% Noradrenaline) przeznaczonych do wstrzyknięć.

Autor:
Marta Grochowska

Źródła:
Janiec W.: Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010,
www.mz.gov.pl,
www.pharmindex.pl.