Nowy antybiotyk, który popycha bakterie do samobójstwa?

Mechanizm samobójstwa bakterii, ostatnio scharakteryzowany, być może przyczyni się do opracowania nowych antybiotyków… wydarzenie, które jest oczekiwane z wielką niecierpliwością w świecie medycznym. Podczas gdy ciąży nad nami groźba niedoboru skutecznych antybiotyków oraz tego, że infekcje mulitiodpornymi bakteriami będą się namnażać, nowy naturalny mechanizm śmierci bakteryjnej być może stać się celem z wyboru, służącym do opracowywania nowych leków.

Takie jest przynajmnie zdanie naukowców z Max Planck Institute for Medical Research w Heidelbergu, którzy opublikowali rezultaty swojego zadziwiającego badania w przeglądzie Plos Biology.

Zainteresowali się oni szczególnym mechanizmem samobójstwa bakterii, wywoływanym w warunkach stresu, trochę tak, jak to robią komórki ludzkie w procesie apoptozy, w celu ochrony reszty organizmu przed możliwym rakiem. Mechanizm ten, obserwowany u większości bakterii, jest regulowany przez system toksyna-antytoksyna.

Trucizna i jej antidotum

Chodzi tutaj o duet genów, umieszczonych obok siebie (operon), które kodują jeden truciznę (toksynę), a drugi jej antidotum (antytoksynę). Normalnie, synteza toksyny wewnątrz komórki bakteryjnej nie ma żadnego działania, o ile antytoksyna (która hamuje działanie toksyny niszcząc ją albo blokując jej produkcje) jest produkowana symultanicznie.

Ale jak tylko antytoksyna nie może już być normalnie produkowane, albo jeśli jest zniszczona, toksyna bierze górę i odkłada się w tak wielkich ilościach, iż wywołuje śmierć komórki.

Wśród takich układów, duet epsilon-zeta (nazywany systemem PezAT jako skrót do Pneumococcal epsilon zeta Antitoxin Toxin) jest obecny u wielu bakterii patogennych (streptokoki, enterokoki), które są odpowiedzialne za zapalenie opon mózgowych oraz za zapalenie płuc.

Świetnie znany od dobrych dwudziestu lat, mechanizm działania systemu PezAT, pozostawał jednakże jeszcze tajemniczy. Aby lepiej go zrozumieć, naukowcy spróbowali poznać szegółowo słynną bakterię modelową, Escherichia coli, każąc jej sztucznie wyrażać gen toksyczny: PezT.

Badacze zauważyli, iż indukcja ekspresji proteiny PezT lekko zmutowanej (pozbawionej ostatnich jedenastu aminokwasów), tak, aby proteina ta była nieco mniej toksyczna, prowadzi do błędów w podziale komórkowym, za którymi idzie, w ciągu jednej godziny, masowa śmierć bakterii.

Postać komórek w niebezpieczeństwie przypomina bardzo mocno sferoplasty, komórki pozbawione ściany komórkowej, zaobserwowane w momencie ekspozycji na antybiotyk typu β-laktamowy (penicylina, ampicylina...), który hamuje syntezę peptydoglikanów (elementy bazowe ściany komórkowej).

Toksyna hamuje tworzenie się ścian komórkowych

Naukowcy następnie zaczęli przypuszczać, iż toksyna powinna mieć podobne działanie … i mieli rację! W rzeczywistości, naukowcy byli w stanie udowodnić, że toksyna PezT przeszkadza w tworzeniu się ścian komórkowych, wywołując fosforylację UNAG (urydyna difosforanu-N-acetyloglukozaminy) w UNAG-3P.

Ta subtelna modyfikacja ma sens w komórce, ponieważ UNAG, która uczestniczy z bliska w konstrukcji ścian komórkowych, nie ma tych samych właściwości co jej zmodyfikowany homolog. Z kolei, UNAG-3P akumuluje się więc w komórce w sposób stały i staje się toksyczna poprzez inhibicję enzymów bakteryjnych, odpowiedzialnych za konstrukcję ściany, które używają w normalnym okresie molekuły UNAG.

Zdaniem autorów artykułu, odkrycie właściwości UNAG-3P jest pierwszym krokiem, który pozwala spodziewać się rozwoju molekuł w celach terapeutycznych, które naśladują jej sposób działania. Nowa klasa anybiotyków może w krótce wyjść na powierzchnię, i będzie ona zresztą bardzo mile widziana...