Odporność wirusa HIV na AZT w końcu jasna

Mechanizm odporności wirusa HIV na jedną z substancji wchodzącą w skład triterapii przeciwko AIDS, czyli na AZT (azydotymidyna), właśnie została wyjaśniona. Fakt ten pozwala rozważać stworzenie nowych terapii, bardziej skutecznych. Triterapie w walce z AIDS i z wirusem HIV są raczej skuteczne. Dzięki, w głównej mierze, takim substancjom jak AZT (nazywanej także azydotymidyna, zidovudine, zidowudyna lub zydowudyna), spodziewana długość życia osób zarażonych wirusem HIV znacznie wzrosła od czasu odkrycia tego wirusa.

Azydotymidyna jest inhibiotrem odwrotnej transkryptazy wirusa. Odwrotna transkryptaza to enzym wirusowy, który ma na celu retrotranskrypcję (przepisanie) RNA genomu wirusowego w DNA. Ten etap cyklu wirusowego przebiega w kapsydach (płaszcz białkowy wirionu). Jest on kluczowym etapem cyklu wirusowego, ponieważ pozwala on następnie na przeniknięcie wirusa do genomu komórek zarażonych oraz na jego namnażanie się. Zahamowanie działania odwrotnej transkryptazy jest więc zabójcze dla wirusa oraz korzystne dla pacjenta. A AZT jest przede wszystkim skuteczna, jeśl chodzi o redukcję transmisji wirusa z matki na dziecko.

Z punktu widzenia molekularnego, AZT przypomina nukleotyd (jest pochodną tymidyny). W związku z tym, jest ona wprowadzana przez odwrotną transkryptazę w łańcuch tworzącego się DNA. Dzieje się tak, ponieważ odwrotna transkryptaza „myli” AZT z prawdziwym nukleotydem. Ten błąd prowadzi do zatrzymania syntezy DNA, ponieważ AZT nie posiada grupy hydroksylowej (OH), połączonej z atomem węgla, który jest motorem rozpoczynającym przyczepianie się kolejnego nukleotydu.

Na nieszczęście, tak jak wszystkie wirusy posiadające RNA, wirus HIV jest zdolny do mutowania, a więc może stać się odporny na substancje lecznicze, trochę tak, jak robią to bakterie. W ten sposób, powstają nowe szczepy wirusa HIV, które są odporne na działanie AZT. Ale mechanizm tej odporności był jeszcze dość tajemniczy.

Jakieś dziesięć lat temu, niektóre badania wykazały, że substancja ATP (adenozynotrifosforan, adenosine-5'-triphosphate, działający jako rezerwuar energii komórkowej), była zamieszana w powstawnie tego fenomenu. Nowy artykuł, który ukazał się w dzienniku Nature Structural & Molecular Biology, przynosi dziś dodatkowe wyjaśnienie.

Badaczom z Uniwersytetu Rutgers (New Jersey, Stany Zjednoczone), udało się określić, dzięki krystalografii, strukturę molekularną pięciu różnych związków. Te związki to: enzym wirusowy odwrotnej transkryptazy (wrażliwej bądź odpornej na AZT), DNA, sama substancja AZT oraz ATP. Analizując różne otrzymane struktury, naukowcy zdali sobie sprawę z tego, że AZT utwierdza się w taki sam sposób na enzymach (na odwrotnej transkryptazie), wrażliwych i odpornych. Odwrotna transkryptaza nie jest więc wyposażona w żaden mechanizm, który nie pozwala jej, bądź pozwala, mylić AZT z prawdziwym nukleotydem.

W rzeczywistości, mutacje odpornej odwrotnej transkryptazy sprawiają, że enzym ten jeszcze mocniej działa na ATP. A bardziej precyzyjnie, pojawienie się ATP na enzymie wirusowym powoduje usunięcie AZT z tworzącego się łańcucha DNA, pod postacią szczególnej substancji AZT-ATP (złożonej z czterech grup fosfatowych: AZTppppA). Co oznacza, że ATP jest więc zdolna do eliminacji AZT, wcielonej już w tworzący się łańcuch DNA, co pozwala odwrotnej transkryptazie na podjęcie na nowo syntezy DNA wirusowego.

Zrozumienie tego fenomenu odporności jest bardzo ważne z punktu widzenia medycznego. Pozwala ono na wyobrażenie sobie nowych typów terapii, które będą mogły zatrzymać proces utwierdzania się ATP na odwrotnej transkryptazie, albo pozwolą tak ulepszyć AZT, aby jej usunięcie z tworzącego się łańcucha DNA wirusowego nie miało już więcej miejsca.