Penicyliny o szerokim zakresie działania

Penicyliny są bardzo ważną grupą antybiotyków, przy czym szczególnie duże znaczenie w lecznictwie odgrywają penicyliny cechujące się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Taką właściwością charakteryzują się aminopenicyliny, amidopenicyliny i karboksypenicyliny.

Antybiotyki o szerokim zakresie działania podawane są między innymi w początkowym etapie leczenia ciężkich zakażeń, które zostały wywołane przez nieznane bakterie, np. w zapaleniu opon mózgowych czy zapaleniu ucha środkowego. Wspólnym przeciwwskazaniem do stosowania wszystkich opisanych poniżej leków jest uczulenie na penicyliny.

AMINOPENICYLINY (np. ampicylina i jej estry - bakampicylina, piwampicylina, talampicylina; amoksycylina)
Antybiotykiem traktowanym jako lek modelowy tej grupy jest ampicylina, nazywana też penicyliną α-aminobenzylową. Zakres działania tego związku obejmuje bakterie Gram-dodatnie (m.in. dwoinki zapalenia płuc, maczugowce błonnicy, laseczki tężca i wąglika, listerie, gronkowce, paciorkowce, enterokoki) i Gram-ujemne.

To właśnie te ostatnie stanowią o wyjątkowości ampicyliny i pozostałych aminopenicylin. Lek ten bowiem jest skuteczny wobec takich bakterii, jak: Shigella, Salmonella, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Bordatella pertussis czy Proteus mirabilis. Niestety wobec drobnoustrojów Gram-dodatnich ampicylina jest mniej aktywna w porównaniu do penicylin naturalnych (benzylopenicyliny). Zakres działania pozostałych antybiotyków pokrywa się ze spektrum działania ampicyliny. Wadą leków należących do tej grupy jest wrażliwość na penicylinazę. Oporność na aminopenicyliny rozwija się powoli i jest proporcjonalna do częstości stosowania poszczególnych antybiotyków. Pojawić się może również oporność krzyżowa, czyli powodująca jednoczesny wzrost oporności na antybiotyk o zbliżonej budowie chemicznej. W przypadku aminopenicylin występuje ona z benzylopenicyliną, penicylinami doustnymi, karboksypenicylinami i cefalosporynami. Zastosowanie antybiotyków tej grupy ogranicza się do przypadków braku wrażliwości drobnoustrojów wywołujących zakażenie na benzylopenicylinę. Podstawowymi wskazaniami są ostre i podostre zakażenia dróg moczowych, oddechowych i żółciowych. Aminopenicyliny podobnie jak pozostałe penicyliny są stosunkowo mało toksyczne. Mogą powodować jedynie odczyny skórne oraz nadkażenia w obrębie przewodu pokarmowego lub dróg moczowych.

AMIDYNOPENICYLINY (mecillinam i jego estry – bakmecillinam, piwmecillinam). Antybiotyki należące do tej grupy wyróżniają się szczególną aktywnością wobec Escherichia coli. Mimo to nie znalazły większego zastosowania w lecznictwie.

KARBOKSYPENICYLINY (np. karbenicylina i jej estry – karfecylina, karyndacylina; tikarcylina, sulbenicylina)
Zakres działania przeciwbakteryjnego karboksypenicylin obejmuje między innymi pałeczkę ropy błękitnej, indolo-dodatnie gatunki odmieńca oraz niektóre enterobakterie, takie jak: Citrobacter, Providencia, Serratia. Jednak mniejsza jest ich skuteczność wobec bakterii Gram-dodatnich w porównaniu do aminopenicylin. Karboksypenicyliny są też szybko rozkładane przez penicylnazy wytwarzane przez gronkowce. Ich zaletą jest z kolei mniejsza wrażliwość na β-laktamazy wytwarzane przez Proteus vulgaris i Pseudomonas aeruginosa. Oporność na antybiotyki tej grupy może rozwijać się szybko. Występuje również oporność krzyżowa, z aminopenicylinami.

Zobacz również:

Karboksypenicyliny stosowane są zgodnie z ich spektrum działania, czyli przede wszystkim w zakażeniach wywołanych pałeczką ropy błękitnej oraz indolo-dodatnimi gatunkami Proteus. Wykorzystywane są zatem głównie w leczeniu zakażeń dróg moczowych oraz rzadziej oddechowych i żółciowych. Bywają podawane również w posocznicach oraz zapaleniach opon mózgowych. Wśród działań niepożądanych jakie mogą wystąpić w trakcie leczenia karboksypenicylinami należy wymienić trombocytopenię z zaburzeniami krzepliwości. Może ona wystąpić przy stosowaniu bardzo dużych dawek oraz u pacjentów z niewydolnością nerek. W tym drugim przypadku pojawić się może również hipernatremia, czyli zwiększone stężenie jonów sodowych. Obecnie karboksypenicyliny są rzadziej stosowane.

UREIDOPENICYLINY, ACYLOUREIDOPENICYLINY (np. azlocylina, mezlocylina, piperacylina, apalcylina)
Antybiotyki te podobnie jak karboksypenicylny wykazują skuteczność (i to znacznie większą, szczególnie azlocylina) w zakażeniach wywołanych przez pałeczkę ropy błękitnej. Wyróżniają się też znaczną aktywnością wobec bakterii beztlenowych (m.in. laseczki zgorzeli gazowej) oraz należących do rodziny Enterobacteriaceae. Zakres działania przeciwbakteryjnego ureidopenicylin jest szczególnie szeroki, pokrywa się bowiem ze spektrum działania zarówno karboksypenicylin, jak i aminopenicylin. Ponadto wykazują się opornością na α-laktamazy wytwarzane przez pałeczki Gram-ujemne. Jednak podatne są na działanie penicylinaz gronkowcowych. Acyloureidopenicyliny stosowane są przede wszystkim w zapaleniach dróg oddechowych, moczowych i żółciowych. Wykorzystywane są również w zakażeniach kości i tkanek miękkich, posocznicach oraz zapaleniach opon mózgowych, które zostały wywołane bakteriami Gram-ujemnymi lub mieszaną florą bakteryjną. Wskazane są ponadto w rzeżączce opornej na benzylopenicylinę i amipicylinę.

Ureidopenicyliny bywają podawane w terapii skojarzonej z penicylinami izoksazolowymi oraz antybiotykami aminoglikozydowymi, szczególnie w ciężkich przypadkach. Podobnie jak pozostałe penicyliny, także ureidopenicyliny najczęściej powodują powstawanie odczynów skórnych. W trakcie leczenia wystąpić mogą również zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - nudności, wymioty, biegunkę. Odnotowano także pojedyncze przypadki leukocytopenii, zwiększonej aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej we krwi.

Antybiotyki o szerokim spektrum działania bywają niekiedy łączone z inhibitorami β-laktamaz, w postaci gotowych preparatów złożonych. Związki te (np. kwas klawulanowy, sulbaktami, tazobaktam) unieczynniają wytwarzane przez niektóre drobnoustroje β-laktamazy. Działanie to jest skutkiem nieodwracalnego wiązania się inhibitorów β-laktamaz z miejscem aktywnym enzymu bakteryjnego. Niektóre z inhibitorów β-laktamaz cechują się też własną aktywnością przeciwbakteryjną, jednak jest ona na tyle słaba, że nie znalazła zastosowania w lecznictwie.

Podawanie inhibitorów β-laktamaz wiąże się niestety z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku kwasu klawulanowego są to najczęściej zaburzenia żołądkowo-jelitowe, drożdżyca pochwy u kobiet, a także wzrost stężenia aminotransferaz, żółtaczka cholestatyczna oraz odczyny skórne i alergiczne. Sulbaktam może natomiast powodować biegunki przy podaniu doustnym oraz miejscowe objawy, takie jak ból i obrzęk w miejscu podania lub zapalenie żył, przy podaniu pozajelitowym.

Do najczęstszych połączeń należą:

piperacylina z tazobaktamem,
amoksycylina z kwasem klawulanowym (koamoksyklawy) - jest często stosowanym połączeniem, wykorzystywanym m.in. w zakażeniach Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis wytwarzających β-laktamazy;
tikarcylina z kwasem klawulanowym - stosowane w zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi wytwarzającymi β-laktamazy oraz zakażeniach o ciężkim przebiegu wywołanymi przez pałeczkę ropy błękitnej i indolo-dodatnie szczepy Proteus;
ampicylina z sulbaktamem - stosowane w poważnych zakażeniach dróg moczowych, układu oddechowego, pokarmowego, skóry, kości i stawów, a także w zakażeniach narządów jamy brzusznej, posocznicach i zapaleniach opon mózgowych wywołanych wytwarzające β-laktamazy Haemophilus influenzae. Połączenie to wykorzystywane jest ponadto w profilaktyce przed zabiegami chirurgicznymi.

Autor: Marta Grochowska
Źródła:
Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.