Progeria: dlaczego neurony nie starzeją się przedwcześnie?

Gen Lmna, wadliwy w większości komórek organizmu pacjentów dotkniętych progerią, ma być nieaktywny w mózgu. Ma to wyjaśniać dlaczego mózg jest jedynym organem, który unika uszkodzeń powodowanych przez chorobę. Naukowcy spodziewają się, iż dzięki temu odkryciu uda się znaleźć terapię na tę rzadką chorobę genetyczną. Prace te ukazały się w przeglądzie naukowym Cell Reports.

Zespół badaczy, którymi kierowali dr Xavier Nissan z Instytutu badawczego I-Stem (Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques, Instytut prowadzący badania nad chorobami monogenicznymi) oraz dr Marc Peschanski, właśnie zidentyfikował mechanizm molekularny, który w progerii chroni komórki neuronowe przed przyśpieszonym starzeniem.

Prace te były prowadzone wraz z zespołem z Uniwerstetu Śródziemnomorskiego (Université de la Méditerranée), którym kierował dr Nicolas Levy.

W badaniu naukowcy posłużyli się indukowanymi komórkami macierzystymi pluripotentnymi. Prace te pozwoliły zrozumieć dlaczego funkcje kognitywne pacjentów dotkniętych progerią nie zostają uszkodzone.

Zespół Hutchinsona-Gilforda, zwany również progerią, jest bardzo rzadką chorobą genetyczną – odnotowano około setki przypadków na całym świecie. Z chorobą tą wiąże się przyśpieszone i przedwczesne starzenie pacjentów.

Mutacja będąca przyczyną progerii uszkadza gen Lmna, który koduje proteiny nazywane laminami A i C. Laminy biorą udział w zachowaniu struktury membrany jąder komórkowych. Nadają więc jądrom ich kształt, czynią je sztywnymi i pozwalają na komunikację wewnątrz komórek.

W przypadku progerii zawodzi lamina A. W zmutowanej postaci staje się toksyczna i niszczy błonę jądra komórkowego, co zaburza komunikację i powoduje przyśpieszone starzenie komórek. Dopiero w 2003 roku udało się odkryć właściwą przyczynę progerii, dzięki pracy zespołu dr Nicolasa Levy.

Neurony są chronione, ale dlaczego?

Ewolucja zespołu Hutchinsona-Gilforda jest zadziwiająco błyskawiczna. Ocenia się, iż z każdym rokiem pacjent starzeje się o ponad 10 lat. Zazwyczaj kończy się to przedwczesnym zgonem, między 13 – 16 rokiem życia. Przedwczesne starzenie dotyka większości tkanek organizmu: skóra, serce, kości, mięśnie, naczynia krwionośne.

Bardzo szybko, pacjent zaczyna cierpieć na kłopoty z mięśniami i kośćmi oraz na opóźnienie wzrostu (chorzy mierzą najwyżej 110 cm i ważą do 15 kg). Natomiast, nie tracą żadnej ze swoich zdolności poznawczych, co od zawsze zadziwiało naukowców.

Zespół z I-Stem prowadzi badania nad potencjałem terapeutycznymi komórek macierzystych oraz nad mechanizmami molekularnymi rzadkich patologii. Tym razem, naukowcy pochylili się nad mechanizmami molekularnymi progerii.

Wychodząc ze stwierdzenia, że w syndromie tym jedynie komórki neuronowe są chronione przed przedwczesnym starzeniem, badacze wysnuli hipotezę, iż zjawisko to może wyjaśnić fizjologiczny mechanizm molekularny w układzie nerwowym.

Udało im się zidentyfikować ten mechanizm w postaci kontroli epigenetycznej inhibitora ekspresji genu Lmna, sprawowanej przez mikro-RNA, który jest naturalnie wyrażany - w wielkich ilościach - w neuronach.

Zrozumieć progerię dzięki komórkom macierzystym?

Naukowcy pobrali próbki skóry od chorych i wyodrębnili z nich iPSCs (indukowane komórki macierzyste pluripotentne). Następnie, komórki te zróżnicowały się w różne typy tkanek (kości, skóra, mięśnie, mózg), a to pozwoliło naukowcom zaobserwować, że wszystkie te komórki wyrażały proteinę odpowiedzialną za progerię, czyli laminę A, z jednym wyjątkiem komórki nerwowej.

Dobry stan komórek nerwowych u pacjentów z progerią miałby więc zależeć od braku ekspresji genu Lmna. Ale przyczyny tego braku ekspresji pozostawały jeszcze niejasne.

Dr Xavier Nissan wyjaśnia - Wykazaliśmy, że neurony miały cechę szczególną, która chroniła je przed przyśpieszonym starzeniem. Musieliśmy jeszcze zrozumieć mechanizmy, które stały za tym brakiem ekspresji laminy A na pozimie neuronowym. Aby odpowiedzieć na to pytanie, postanowiliśmy odnaleźć czynniki, które blokują konkretnie ekspresję tego genu na poziomie centralnego systemu nerwowego. I tutaj właśnie zidentyfikowaliśmy miR-9. MiR-9 jest mikro-RNA należącym do szerokiej rodziny modulatorów epigenetycznych.

Rozwiązanie terapeutyczne: miR-9?

Dr Nissan kontynuuje - Wiele informacji pozwoliło nam przypuszczać, że miR-9 jest idealnym podejrzanym. Poprzednie prace wykazały, że jest to mikro-RNA występujący w największych ilościach w neuronach. Natomiast, w innych komórkach organizmu jego stężenia są znacząco mniejsze.

Naukowcy przeprowadzili więc serie eksperymentów, obniżających i podnoszących poziom miR-9 w różnych typach komórek i stwierdzili, że miR-9 może nie tylko kontrolować produkcję laminy, ale na poziomie neuronów, również może korygować zaburzenia molekularne związane z chorobą, przywracając normalny stan jądra komórkowego.

Francuscy naukowcy z Instytutu I-Stem planują teraz posłużyć się tym mikro-RNA w celach terapeutycznych.