Przebieg badań klinicznych leków

Zanim oryginalny produkt leczniczy zostanie wprowadzony do obrotu, konieczne jest przeprowadzenie bardzo wielu badań. Jest to kosztowna, skomplikowana i rygorystyczna procedura, trwająca często wiele lat i nie zawsze kończąca się sukcesem.

Potwierdzają to dane amerykańskiego urzędy federalnego dopuszczającego leki do stosowania (FDA), według których na 1000 badanych laboratoryjnie związków o potencjalnie leczniczym działaniu, tylko jednen trafia do badań klinicznych, a następnie jeden na pięć z tych, które dotarły do badań klinicznych zostaje zarejestrowana i trafia do aptek.

Prace badawcze nad nową substancją leczniczą składają się z trzech etapów: badań podstawowych, przedklinicznych i klinicznych. Równolegle prowadzone są także badania nad formą farmaceutyczną, jaką ostatecznie przyjmie produkt leczniczy.

Badania podstawowe są pierwszym etapem prac nad stworzeniem nowego leku. Ich celem jest synteza nowych związków chemicznych lub poszukiwanie i izolacja substancji naturalnych (głównie z roślin), które mają potencjalne działanie lecznicze. Związki te są po wstępnej selekcji poddawane badaniom przedklinicznym (przeprowadzanych najpierw in vitro, a następnie na zwierzętach). Ich celem jest oszacowanie bezpieczeństwa stosowania badanego związku u ludzi. Obejmują one badania określające m.in. toksyczność ostrą, toksyczność przedłużoną i wpływ na reprodukcję. Oznaczane jest także mutagenne i karcynogenne działanie badanej substancji. Ponadto bada się farmakokinetykę, farmakodynamikę i jeśli jest taka potrzeba - tolerancję miejscową.

Najistotniejszym etapem badań nad nowym lekiem są badania kliniczne. Przeprowadzane są wówczas, gdy badania przedkliniczne zakończyły się sukcesem - związek chemiczny został uznany za wystarczająco bezpieczny do wykorzystania go w badaniach u człowieka. Wszystkie badania kliniczne przeprowadzane są zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Badań klinicznych (GCP). Przebiegają one w czterech fazach.

I FAZA - Wstępne badania kliniczne

Badania w I fazie trwają na ogół krótko i przeprowadzane są na małej grupie, zwykle 10-15 zdrowych ochotników, w wieku 21-55 lat. Wstępnym badaniom klinicznym nie mogą być poddawane osoby chore, ze skłonnością do alergii, zażywające leki, kobiety w okresie rozrodczym lub karmiące, dzieci oraz osoby uzależnione od leków, alkoholu lub innych używek. Ochotnicy wyrażają pisemną zgodę na udział w badaniach, po wcześniejszym uzyskaniu wszelkich informacji dotyczących celu badań i możliwych zagrożeń jakie za sobą niosą. Na tym etapie badań nie ma grupy kontrolnej.

Celem wstępnych badań klinicznych jest bowiem przede wszystkim ustalić, czy badany związek może być w ogóle bezpiecznie stosowany u człowieka. Pozwalają one także określić ogólną reakcję ludzkiego organizmu na potencjalny lek oraz wykryć ewentualne działania niekorzystne. Badania I fazy mają również na celu wstępną ocenę przebiegu procesów wchłaniania, metabolizmu i eliminacji związku oraz ustalenie wstępnych granic dawkowania.

Pierwsza dawka badanej substancji jaką otrzymują ochotnicy wynosi zaledwie 1/10 minimalnej dawki skutecznej (MED) wykazanej w badaniach na psach lub ssakach naczelnych albo 1/60 MED dla najbardziej wrażliwego gatunku zwierzęcia doświadczalnego. Jeśli nie ma ustalonej dawki terapeutycznej, pierwsza dawka jaka jest podana człowiekowi stanowi 1/600 LD50 - dawki śmiertelnej dla 50% badanych zwierząt. Badany związek podawany jest najczęściej dożylne, aby wyeliminować możliwość wpływu słabego wchłaniania z przewodu pokarmowego.

Zobacz również:

II FAZA - Rozszerzone kontrolowane badania kliniczne

Badania II fazy trwają ok. pół roku. Przeprowadzane są w co najmniej 3 ośrodkach klinicznych. W każdym z nich badaniu poddawane jest przynajmniej 10 chorych osób. Osoby biorące udział w tych badaniach muszą mieć dokładnie rozpoznaną jednostkę chorobową, w której można spodziewać się efektu terapeutycznego badanego związku. W kontrolowanych rozszerzonych badaniach klinicznych II fazy jest już grupa kontrolna. Przyjmuje ona lek, który jest dopuszczony do obrotu, o znanych właściwościach terapeutycznych lub placebo, czyli preparat wyglądający identycznie jak ten zawierający lek, ale nie posiadający substancji leczniczej. Ze względów etycznych placebo jest używane w badaniach coraz rzadziej. Nie może być stosowane w przypadku zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, u chorych na nowotwory, u chorych z ciężkim przebiegiem choroby oraz w schorzeniach o złym rokowaniu.

Wykonywane w tej fazie badania mają na celu ustalenie skutecznych dawek leczniczych oraz wskazań terapeutycznych. Ponadto rejestruje się wszelkie objawy niepożądane, jakie wystąpiły u chorych przyjmujących badany związek oraz przeprowadza się wstępne badania farmakokinetyczne.

FAZA III - Rozszerzone kontrolowane badania kliniczne

Badania w fazie III, trwają ok. 6-12 miesięcy. Wykonywane są tak jak w fazie II, tylko na znacznie większej grupie osób - od kilkuset do kilku tysięcy chorych. Badania przeprowadzone w tak dużej skali pozwalają na obiektywną ocenę wartości klinicznej badanego związku.

Przebieg i faza choroby osób biorących udział w badaniach powinny być podobne. Wiek chorych (zawsze po 18 i przed 65 rokiem życia) również powinien być w miarę możliwości zbliżony. U każdej osoby określa się kryteria choroby (np. stężenie cholesterolu we krwi, masa ciała itp.), które będą oceniane w przebiegu badania.

Porównywanie działania leku badanego (LB) z placebo (P) albo z lekiem standardowym (LS) wykonywane może być na trzy sposoby:

parami, kiedy jeden chory otrzymuje LB, a drugi w tym czasie P lub LS,
krzyżowo, wtedy gdy jeden chory najpierw otrzymuje LB, potem P lub LS i znowu LB, a drugi chory leczony jest w odwrotnej kolejności - najpierw P lub LS, potem LB i znowu P lub LS,
poprzez porównanie dwóch grup chorych, z których jedna otrzymuje LB, a druga LS lub P.

W badaniach klinicznych stosuje się tzw. podwójną ślepą próbę. Polega ona na tym, że ani lekarz wykonujący badania, ani chorzy biorący w nich udział nie wiedzą, jaki środek otrzymuje dana osoba - badany lek, lek standardowy czy placebo. Metoda zapewnia obiektywność badań i uniknięcie błędnej oceny, która może wynikać z przekonania lekarza o wyższości jednego preparatu nad drugim. Niekiedy stosowana jest pojedyncza ślepa próba, w której tylko pacjent nie jest świadomy jaką metodą jest leczony. Badania kliniczne są też randomizowane, tzn. przydział do grupy (przyjmującej lek badany lub lek standardowy/placebo) jest losowy.
Aby badania miały charakter prospektywny muszą być prowadzone na bieżąco. Zabronione jest wykorzystywanie metody retrospektywnej (zbierania informacji z historii chorób osób wypisanych ze szpitala lub osób, które zakończyły leczenie ambulatoryjne).

IV FAZA - Przedłużone badania kliniczne

Faza IV ma miejsce po wprowadzeniu leku do obrotu. Celem tych badań jest stwierdzenie m.in. czy lek działa zgodnie z oczekiwaniami, czy nie zaobserwowano wcześniej nie zarejestrowanych działań niepożądanych, jak często lek jest przepisywany i czy nie jest nadużywany. Badania IV fazy pozwalają także określić bezpieczeństwo stosowania leku przez kobiety w ciąży. Niekiedy dzięki nim (nieraz po wielu latach) znajdywane są nowe wskazania do stosowania preparatu, na przykład wykorzystanie kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) w profilaktyce zawału mięśnia sercowego.
Badania kliniczne odgrywają rolę nie tylko w poszukiwaniu nowych, lepszych leków, ale mogą służyć także do oceny leków długo obecnych w lecznictwie, a których wartość terapeutyczna jest niepewna. Dzięki temu możliwa jest eliminacja leków o nie potwierdzonym działaniu.

Procedura wprowadzenia leków odtwórczych do obrotu jest znacznie skrócona. Dla preparatów leczniczych zawierających wcześniej przebadane i stosowane w lecznictwie substancje nie wykonuje się badań przedklinicznych lub są one przeprowadzane w ograniczonym zakresie. Leki generyczne działające miejscowo lub stosowane pozajelitowo badane są pod kątem tolerancji miejscowej. Nie wymagane są również badania kliniczne ze względu na wieloletnie stosowanie w praktyce preparatów oryginalnych (chronionych wcześniej patentem), które zawierają tę samą substancję czynną. Niezbędne jest jednak przeprowadzenie badań potwierdzających biorównoważność preparatu odtwórczego z lekiem oryginalnym. Jednakże badanie biodostępności nie jest konieczne, gdy spełnione są szczegółowe wytyczne udowadniające spełnienie wszystkich wymaganych w tym celu kryteriów.

Źródła:
Kostowski W., Herman Z. S.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.
Jachowicz R.: Farmacja praktyczna. PZWL, Warszawa 2010.
Rogowska-Szadkowska D.: Badania kliniczne leków. Krajowe Centrum ds. AIDS

Autor: Marta Grochowska