Przeciwko białaczce…arszenik !

Zespołowi badawaczemu z INSERM właśnie udało się zrozumieć jak arszenik, który jest śmiertelną trucizną, może uleczyć pacjentów chorych na ostrą białaczkę promielocytową. Trucizna, która leczy? Ciężko w to uwierzyć uwierzyć, ale czasami zdarza się. Paracelsus miał rację: nic nie jest trucizną i wszystko jest trucizną, jedynie dawka sprawia, że coś jest trucizną.

Mimo reputacji zabójcy (w XVII wieku arszenik był czasem używany ze względu na te właśnie właściwości, przez ludzi chcących przyśpieszyć proces dziedziczenia), arszenik odsłonił właśnie swoją sympatyczniejszą stronę. Już w Starożytności lekarze znali korzystne działanie tej trucizny, a w naszych zachodnich społeczeństwach, arszenik w najmniejszych dawkach jest znany, i to od dobrych kilku lat, jako skuteczny środek w leczeniu chorób autoimmunologicznych czy też właśnie białaczek. Pomiędzy tymi ostatnimi, ostra białaczka promielocytowa, która dotyka tylko blisko 100 osób rocznie, w samej tylko Francji, ale rozwija się niestety w tempie błyskawicznym.

Ta postać białaczki charakteryzuje się anomalią chromosomową komórek szpiku kostnego, które w ten sposób mają uszkodzoną wersję genomu. Zaburzenia w ekspresji genu prowadzą do syntezowania onkoproteiny, nazywanej PML/RARA, która sprzyja pojawieniu się raka, deregulując geny komórkowe i wywołując niekontrolowaną proliferację komórkową. To tutaj właśnie trójtlenek arsenu wchodzi na scenę.

Zespołowi badawczemu, w którego skład wchodziła grupa naukowców z Inserm, CNRS oraz Université Paris Diderot, kierowanemu przez Hugues de Thé ze szpitala Saint-Louis, udało się lepiej scharakteryzować etapy antynowotworowego działania tej groźnej trucizny. Rezultaty badań właśnie zostały opublikowane przez przegląd Cancer Cell.

Nieorganiczna molekuła arszeniku, podobnie jak inne znane półmetale (metaloidy), sprzyja powstawaniu reaktywnych form tlenu, RFT, (ang. reactive oxygen species, ROS), nazywane inaczej wolnymi rodnikami. Pojawienie się reaktywnych form tlenu RFT z kolei powoduje tworzenie się mostków dwusiarkowych, które są swojego rodzaju połączeniem chemicznym między dwoma onkoproteinami PML/RARA.

Z drugiej strony, arszenik jest zdolny do przytwierdzania się właśnie na tej onkoproteninie PML/RARA. Zwyczajowo, to właśnie przytwierdzenie się arszeniku do proteiny jest śmiertelne. Zaburza to, na przykład, dobre funkcjonowanie białek w łańcuchu oddechowym na poziomie komórkowym. Ale w przypadku białaczki, to właśnie dokładnie to przytwierdzenie jest korzystne dla pacjenta: proteina PML/RARA, sparowana z arszenikiem, sprzyja jeszcze bardziej tworzeniu się mostków dwusiarkowych, co wywołuje z kolei zebranie onkoprotein w jednym ciele nukleotydowym.

Arszenik sprzyja następnie kolejnym etapom, które prowadzą do zniszczenia onkoprotein: modyfikacja PML/RARA czy też przytwierdzanie peptydów SUMO, a w końcu, rekrutacja do współpracy czynnika zwanego RNF4, który początkuje celowaną degradację onkoprotein PML/RARA. Bez onkoprotein nie ma raka.

Oto dlaczego arszenik jest tak skuteczny w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej. Poza tym, że udało się odpowiedzieć na to pytanie, prace te mogą także oworzyć nowe drogi w kierunku zrozumienia i stworzenia nowych terapii celowanych w leczeniu innych typów raka.