Setki przypadkowych mutacji w białaczce związanych ze starzeniem się, a nie z rakiem

Setki mutacji istnieją w komórkach białaczkowych w momencie rozpoznania, ale prawie wszystkie występują losowo, jako część normalnego procesu starzenia, i nie są związane z rakiem, jak pokazują nowe badania. Naukowcy z Uniwersyteckiej Szkoły Medycyny w St Louis odkryli, że nawet u zdrowych osób komórki macierzyste w krwi rutynowo gromadzą nowe mutacje w ciągu życia człowieka.

Ich badania pokazują, że w wielu przypadkach tylko dwie lub trzy dodatkowe zmiany genetyczne są wymagane do przekształcenia normalnej komórki krwi - już usianej mutacją - w ostrą białaczkę szpikową (z ang. AML).

Badania zostały opublikowane 20 lipca w czasopiśmie „Cell”.

„Teraz mamy bardzo dokładny obraz tego, jak rozwija się ostra białaczka," mówi główny autor Richard K. Wilson. „To nie setki mutacji są ważne, ale tylko kilka u każdego pacjenta, które sprawiają, że normalne komórki stają się rakowymi. Odnalezienie tych mutacji będzie ważne, aby zidentyfikować celowane terapie, które mogą powalić raka".

Badanie jest pierwszym prowadzonym w celu zbadania, jak często mutacje typowo rozwijają się w zdrowych komórkach macierzystych we krwi. Te niedojrzałe komórki w szpiku kostnym przyczyniają się do wzrostu wszystkich komórek ciała.

AML jest nowotworem krwi, który rozwija się, gdy zbyt wiele niedojrzałych krwinek "wypycha" zdrowe komórki. W ostatnich latach naukowcy z Uniwersytetu w Waszyngtonie wyselekcjonowali genomy 200 pacjentów z AML, aby spróbować zrozumieć mutacje u podstaw choroby.

Bez przerwy, u każdego pacjenta, komórki białaczki odbywają setki mutacji, stwarzając zagadkę dla naukowców, którzy długo wierzyli, że wszystkie mutacje w komórce nowotworowej mogą mieć znaczenie dla postępu choroby.

”Ale wiemy, że wszystkie z tych mutacji nie mogą być ważne” – mówi pierwsza współautor Daniel Link, profesor medycyny. „To nie miało dla nas sensu, że tak wiele mutacji było obecnych we wszystkich komórkach guza.”

W celu zbadania pochodzenia tych mutacji, naukowcy wyizolowali komórki macierzyste krwi u zdrowych ludzi w różnym wieku. Najmłodsi byli noworodkami, a najstarsi mieli 70 lat.

Każdy człowiek ma około 10 000 komórek macierzystych krwi w szpiku kostnym, a naukowcy odkryli, ze każda komórka macierzysta przechodzi około 10 mutacji w ciągu roku. W wieku 50 lat, jedna osoba gromadzi prawie 500 mutacji w każdej komórce macierzystej krwi.

„Wiemy, że mutacje rozwijają się w komórkach z wiekiem, ale nikt nie miał pojęcia jak wiele mutacji występuje w komórkach macierzystych krwi i jak często się rozwijają” – mówi Link. „Te losowe mutacje w tle występują podczas podziału komórki i nie związane są z rakiem. Nasze DNA może tolerować dużą liczbę tych uderzeń bez żadnych negatywnych konsekwencji. Ale jeśli rakotwórcze zdarzenie wystąpi w jeden z tych komórek macierzystych, przechwytuje to niejako genetyczną historię komórki, w tym wcześniejsze mutacje, i pozwala białaczce się rozwijać”.

W ramach badań naukowcy wyselekcjonowali genomy 24 pacjentów z AML i porównali mutacje w ich komórkach białaczkowych do tych, które wystąpiły w komórkach macierzystych krwi u osób zdrowych.

Naukowcy byli zaskoczeni, że łączna liczba mutacji różni się ze względu na wiek, a nie na chorobę. Tak więc, zdrowy człowiek w wieku 40 lat miał taką samą liczbę mutacji w swoich komórkach macierzystych krwi, co człowiek chory na białaczkę, w tym samym wieku, w swoich komórkach nowotworowych.

Wyniki badania pomogą wyjaśnić, dlaczego białaczka występuje częściej wraz z wiekiem.

„AML jest stosunkowo rzadka, aż do 60 roku życia” - mówi współautor John Welch. „Jest to trwałe, losowe nagromadzenie mutacji w komórkach macierzystych krwi, co przyczynia się do ryzyka tej choroby.”

Poprzez selekcjonowanie genomów pacjentów z AML, naukowcy byli w stanie zidentyfikować 13 nowych „napędów” mutacji, które mogą być istotne dla rozwoju białaczki u innych pacjentów.

Zidentyfikowali także szereg dodatkowych mutacji, które współpracują z „napędzającą” mutacją, aby dać komórkom macierzystym krwi przewagę wzrostu w innych komórkach. U wielu pacjentów okazało się, że oprócz inicjującego mutację genomu, tylko jedna lub dwie dodatkowe mutacje są istotne, aby wystąpił rak.

Chociaż wyniki są ważne dla białaczki, mogą również rzucić światło na inne nowotwory.

„Nasze badania nie dostarczają dowodów, że model ten ma zastosowanie w innych nowotworach” – mówi Timothy Ley. "Ale te badania sugerują, że naukowcy powinni szukać. Ten model może wyjaśnić znaczną liczbę mutacji, którą my i inni naukowcy znaleźliśmy w piersiach, płucach i w innych nowotworach. Pomysł, że musi wystąpić zdecydowana większość mutacji w komórce, zanim w ogóle wystąpi rak, jest całkowita innowacją i powinien być zbadany w przyszłości.”