W kierunku antybiotyków nowej klasy?

Być może właśnie odkryto nową klasę antybiotyków, a to dzięki otrzymaniu trójwymiarowej struktury jednego z podstawowych enzymów bakteryjnych oraz jednej z substancji hamującej jego działanie. Od chwili odkrycia antybiotyków przez Aleksandra Fleminga w 1928 roku, zrewolucjonizowały one medycynę, ocalając niezliczoną ilość żyć ludzkich. Ich masowe użycie, a przede wszystkim – czasami nadmierne, stopniowo sprawia, że bakterie są coraz bardziej na nie odporne i ryzykujemy tym, że znajdziemy się wkrótce zupełnie bez środków obrony w obliczu przyszłych epidemii.

Poszukiwania nawych antybiotyków jest wyzwaniem dla lekarzy, którzy mają w tym momencie do dyspozycji jedynie ograniczoną liczbę skutecznych substancji, aby walczyć przeciwko infekcjom bakteryjnym. Mimo, że czasami nowe antybiotyki pojawiają się na rynku, zdarza się to jednak ciągle zbyt rzadko.

Jedna z klas szczególnych antybiotyków, chinolony, są znane i stosowane w medycynie już od ponad 50 lat. Charakteryzują się tym, że zatrzymują one specyficznie i skutecznie proteinę bakteryjną, nazywaną topoizomerazą IIA. Enzym ten, znany także pod nazwą gyraza, ma za zadanie modyfikowanie superskręcenia DNA w komórce bakteryjnej, procesu niezbędnego podczas namnażania komórkowego albo w czasie ekspresji genów. Jednakże, bakterie znoszą coraz lepiej tę klasę antybiotyków i stają się tym samym coraz trudniejsze do wyeliminowania.

Dzisiaj, krystalografom z laboratorium firmy farmaceutycznej GlaxoSmithKline udało się skrystalizować, a następnie określić, strukturę gyrazy bakterii Staphylococcus aureus, czyli gronkowca złocistego, a to dzięki promieniowaniu X. Ale enzym nie jest jedyny, który się pokazuje na zdjęciu: DNA i nowa substancja, nazwana GSK 299423, zostały wspólnie skrystalizowane, wraz z enzymem. Technika pozwala precyzyjnie zwizualizować pozycję każdego atomu, a to z dokładnością do 2.1 do -10 metra, a więc niepewność jest naprawdę niewielka, można powiedzieć.

Struktura interakcji zachodzącej między tą trójką partnerów jest więc dobrze poznana i oferuje podstawowe informacje, ujawnione w przeglądzie Nature. Naukowcy stwierdzili fakt, że substancja GSK 299423 stanowi swojego rodzaju most molekularny między DNA oraz strefą obcej gyrazy, po stronie aktywnej enzymu. Substancja nie działa więc na poziomie strony aktywnej, jak robią to chinolony. W ten sposób, odporność rozwinięta przez niektóre bakterie przeciwko chinolonom, może zostać zachwiana poprzez zastosowanie tej nowej substancji. Ponieważ ten sam enzym jest celem, te same bakterie powinne zostać wyeliminowane przez GSK 299423.

W rzeczywistości, skuteczność tej substancji została przetesowana na szerokim spectrum bakterii i wydaje się ona naprawdę działać, na podobieństwo antybiotykom chinolonowym, na dwie wielkie istniejące klasy bakterii: zarówno na bakterie Gram-dodatnie, takie jak Staphylococus aureus, czyli gronkowiec złocisty, wliczając w to nawet szczep odporny na metyclinę biorący udział w wielu infekcjach szpitalnych, jak również bakterie Gram-ujemne, takie jak Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella czy też Acinetobacter, które są trudniejsze do wyeliminowania z powodu obecności zewnętrznej membrany, często nieprzepuszczającej żadnych substancji. Substancja ta wydaje się więc stanowić dobrą kandydaturę w poszukiwaniach nowych antybiotyków.

Laboratorium GlaxoSmithKline zainteresowane jest każdą substancją z tej samej rodziny, w celu określenia, która z nich może być najlepiej zastosowana w medycynie. Należy zarazem brać pod uwagę skuteczność antybakteryjną, ale także nieszkodliwość dla zdrowia pacjentów. Struktura otyrzymana pozwala naukowcom zorientować się, którą drogę wybrać. Badania są od tej pory finansowane i przedłużone na kolejne 5 lat przez Wellcome Trust's Seeding Drug Discovery, który jest inicjatywą amerykańskiego Defense Threat Reduction Agency