Wazopresyna, jej analogi i akwaretyki

Wazopresyna, nazywana również hormonem antydiuretycznym (ADH), jest peptydem syntetyzowanym w jądrze nadwzrokowym przysadki. Wytworzony hormon, w połączeniu z białkiem o dużej masie cząsteczkowej (neurofizyną I i II), magazynowany jest w tylnym płacie przysadki.

Ilość wydzielanej do krwi wazopresyny jest zależna od stanu nawodnienia organizmu. W warunkach fizjologicznych stężenie ADH wynosi ok. 2 pg/ml, jednak wraz ze zmniejszoną podażą wody zawartość hormonu we krwi maleje. Uwalnianie hormonu antydiuretycznego jest zatem regulowane przede wszystkim ciśnieniem osmotycznym krwi poprzez drażnienie osmoreceptorów zlokalizowanych w przedniej części podwzgórza. Wydzielanie wazopresyny związane jest również z ośrodkiem pragnienia, który pobudzany jest przy nasilonym wytwarzaniu hormonu. Także takie związki, jak acetylocholina czy β-endorfina oraz leki (np. morfina, fenobarbital) nasilają wydzielanie ADH.

Działanie wazopresyny dotyczy przede wszystkim wpływu na gospodarkę wodno-elektrolitową organizmu. Aktywność hormonu jest wynikiem oddziaływania ze swoistymi receptorami. Jedną z najważniejszych funkcji ADH jest kurczenie naczyń krwionośnych, do którego dochodzi na skutek pobudzenia receptorów metabotropowych V1 (naczyniowych). Poprzez wpływ na receptory V1 ADH nasila także uwalnianie przedsionkowego peptydu natriuretycznego, który hamuje uwalnianie wazopresyny i zmniejsza jej działanie w nerkach (sprzężenie zwrotne). Do grupy receptorów V1 należą receptory V1a i V1b. Receptory V1a znajdują się w mięśniach gładkich naczyń i macicy, w hepatocytach, trombocytach, jądrach, śledzionie oraz komórkach mózgu. Ich pobudzenie prowadzi do skurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych i w konsekwencji wzrostu ciśnienia krwi.

Wazopresyna poprzez wpływ na receptory V1a powoduje także skurcz mięśni gładkich macicy i naczyń krwionośnych wątroby oraz agregację płytek krwi i glikogenolizę w wątrobie. Najprawdopodobniej oddziaływanie ADH z tymi receptorami może wpływać na rozwój i dojrzewanie mózgu, kształtowanie pamięci i uczenia się oraz niektórych form agresji, a także działać przeciwgorączkowo. Receptory V1b zlokalizowane są natomiast w przysadce, komórkach nerek, mózgu, grasicy, macicy, mięśniu sercowym i płucach, jednak ich znaczenie fizjologiczne nie zostało do tej pory dokładnie poznane. Inną ważną funkcją wazopresyny jest zwiększanie wchłaniania zwrotnego wody, które odbywa się na skutek pobudzenia znajdujących się w komórkach głównych kanalików zbiorczych nerek receptorów V2 (nerkowych), związanych z białkiem G. Działanie to jest wynikiem przemieszczenia z cytoplazmy i wbudowania do błony komórkowej kanałów wodnych (akwaporyn, AQP).

Niedobór lub brak hormonu antydiuretycznego prowadzi do rozwoju moczówki prostej. Choroba ta objawia się przede wszystkim poliurią, czyli wydalaniem moczu w ilości przekraczającej 3 litry na dobę. Mocz cechuje się też małą gęstością względną i małą molalnością, co jest wynikiem utraty przez nerki zdolności zagęszczania moczu. W organizmie zatrzymywany jest chlorek sodu. Moczówce prostej towarzyszy również uczucie ciągłego pragnienia i konieczność wypicia nawet do 30 litrów wody na dobę.

Zobacz również:

Zastosowanie lecznicze wazopresyny nie ogranicza się jednak wyłącznie do leczenia moczówki prostej. Hormon wykorzystywany jest bowiem również w przypadku hamowania krwawień np. z macicy. Ze względu na krótki okres półtrwania hormonu antydiuretycznego zastosowanie znalazły także analogi wazopresyny charakteryzujące się dłuższym działaniem.

ANALOGI WAZOPRESYNY

1. DZIAŁAJĄCE NA RECEPTORY V1

Leki należące do tej grupy otrzymywane są poprzez modyfikację chemiczną wazopresyny wieprzowej, która różni się od ludzkiej tylko jednym aminokwasem. Wazopresyna ludzka, nazywana również wazopresyną argininową (AVP) zawiera w pozycji 8. L-argininę, natomiast wazopresyna wieprzowa zwana lizynową (LVP) – L-lizynę. Wazopresyna wieprzowa cechuje się też nieznacznie silniejszym kurczącym działaniem na naczynia krwionośne i słabszym działaniem antydiuretycznym.

Terlipresyna uzyskiwana jest w wyniku podstawienia do końcowej grupy aminowej cysteiny LVP trzech cząsteczek glicyny. Otrzymany w ten sposób związek działa kurcząco na naczynia krwionośne skóry, trzewi i macicy, nie powodując jednocześnie znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Brak działania hipertensyjnego jest konsekwencją zwolnienia pracy serca i zmniejszenia pojemności minutowej przez terlipresynę. Lek ten nie wpływa także na fibrynolizę i proces krzepnięcia krwi. Terlipresyna znalazła zastosowanie w hamowaniu krwawienia z żylaków przełyku towarzyszącym marskości wątroby, a także w krwawieniach z owrzodzeń żołądka i dwunastnicy, z mięśniaków macicy oraz krwawieniach w III fazie porodu.

Ponadto wykorzystywana jest w zabiegach na macicy, operacjach jamy brzusznej oraz w hipotonii macicy poporodowej. Podawana w połączeniu z metyloergotaminą pozwala uzyskać efekt jednoczesnego zwężenia naczyń krwionośnych macicy i zwiększenia napięcia macicy. Do działań niepożądanych mogących wystąpić w trakcie stosowania terlipresyny należą: znaczny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, zwężenie oskrzeli i bóle brzucha. Mimo, iż lek nie przenika przez łożysko do płodu, nie powinien być stosowany w pierwszym okresie ciąży. Może być natomiast podawany w okresie karmienia, gdyż nie przenika także do mleka matki. Ostrożność należy z kolei zachować w przypadku osób z nadciśnieniem, miażdżycą, chorobą niedokrwienną serca lub arytmią.

Felipresyna jest związkiem otrzymywanym na skutek zastąpienia tyrozyny w pozycji 2. fenyloalaniną. Lek działa kurcząco na naczynia krwionośne, dzięki czemu jest stosowany jako składnik leków miejscowo znieczulających. Preparaty zawierające felipresynę wykorzystywane są głównie w stomatologii, w przypadku osób nietolerujących amin katecholowych.

Ornipresyna pod względem chemicznym jest wazopresyną, w której zastąpiono L-lizynę w pozycji 8. L-ornityną. Lek nie tylko silnie kurczy naczynia krwionośne poprzez wpływ na receptory V1, ale także w niewielkim stopniu oddziałuje z receptorami V2. Ornipresyna wykorzystywana jest głównie do hamowania krwawienia w trakcie zabiegów operacyjnych. Stosowana jest miejscowo, zewnętrznie lub infiltracyjnie.

2. DZIAŁAJĄCE NA RECEPTORY V2

Desmopresyna została otrzymana poprzez modyfikację budowy cząsteczki wazopresyny argininowej. Związek uzyskano na skutek deaminacji wazopresyny w pozycji 1., co zapewnia 4-krotnie silniejsze działanie antydiuretyczne niż AVP. Ze względu na silne działanie kurczące na mięśnie gładkie naczyń 1-deamino-argininowazopresyny konieczne okazało się jednak zastąpienie L-argininy w pozycji 8. D-argininą. Taka modyfikacja pozwoliła uzyskać kilkaset silniejsze działanie antydiuretyczne i sto razy słabsze działanie kurczące od wazopresyny argininowej. Desmopresyna wykorzystywana jest głównie w leczeniu moczówki prostej. Ponadto zwiększa w plazmie stężenie czynnika VIII i aktywatora plazminogenu.

AKWARETYKI

Nadmierne wydzielanie wazopresyny prowadzi do powstania zespołu Schwartza-Baretta (SIADH). Choroba objawia się hiponatremią, hipernatriurią, zmniejszonym ciśnieniem osmotycznym osocza oraz hipermolalnością moczu w stosunku do osocza. Wystąpić mogą również objawy neurologiczne, takie jak: zaburzenia psychiczne, drgawki, a nawet śpiączka kończąca się ostatecznie śmiercią. W leczeniu schorzenia znalazły zastosowanie środki hamujące działanie wazopresyny, czyli tzw. akwaretyki. Wykazują one zdolność do blokowania receptorów V2 i w mniejszym stopniu receptorów V1.

Koniwaptan zmniejsza ekspresję akwaporyn w kanalikach zbiorczych nerek i wchłanianie wody. Zwiększa natomiast ilość wydalanego moczu, zmniejszając w ten sposób nadmierne nawodnienie organizmu. Poza zespołem SIADH koniwaptan stosowany jest w zwiększonej retencji wody spowodowanej działaniem ADH w przebiegu niedoczynności tarczycy, niewydolności nadnerczy i chorób płuc.

Źródła:
• Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
• Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.

Autor: Marta Grochowska