Wchłanianie substancji leczniczych z doodbytniczych postaci leku

Czopki są doodbytniczą postacią leków znaną już w czasach starożytnych. Wykorzystywane są nie tylko w leczeniu choroby hemoroidalnej i zaparć, ale zawierają również leki przeciwbólowe, rozkurczające i uspokajające. We Francji w postaci czopków występują często także hormony, witaminy, leki przeciwkaszlowe i przeciwgrypowe.

Substancja lecznicza (lub mieszanina kilku substancji) jest w czopkach zawieszona, rozpuszczona lub zemulgowana w odpowiednim podłożu. W miejscu aplikacji podłoże czopkowe topi się lub rozpuszcza, uwalniając środek leczniczy. Lek jest wchłaniany w odbytnicy, co jest możliwe dzięki właściwościom absorpcyjnym tego odcinka jelita grubego. Odbytnica jest przedłużeniem okrężnicy esowatej. Zakończona jest odbytem. W stanie fizjologicznym organizmu odbytnica jest pustym fragmentem przewodu pokarmowego. Masa kałowa znajduje się tu tylko w procesie wypróżniania, przy przejściu kału do odbytnicy i wydaleniu go z organizmu.

W odbytnicy wyróżnia się dwa odcinki:

górny – część miednicza o długości ok. 12-15cm,
dolny – część odbytowa (kanał odbytu) o długości ok. 3 cm.

Czopki prawidłowo aplikowane są przez odbyt i część odbytową odbytnicy do części miedniczej.

Budowa ściany odbytnicy jest trójwarstwowa. W jej skład wchodzi:

błona zewnętrzna utworzona przez otrzewną i tkankę łączną, jest warstwą ukrwioną;
błona mięśniowa – także unaczyniona;
błona śluzowa wytwarzająca fałdy poprzeczne (w części miedniczej) i podłużne (w kanale odbytu).

Błona śluzowa części miedniczej odbytnicy wysłana jest jednowarstwowym nabłonkiem gładkim. Jej powierzchnia jest gładka. Obecne są w niej gruczoły jelitowe, większe niż w innych odcinkach jelita grubego. Za wytwarzanie śluzu odpowiedzialny jest nabłonek tych gruczołów, złożony głównie z komórek kubkowych. Błona śluzowa kanału odbytu różni się od błony śluzowej odcinka górnego odbytnicy. Jest bowiem wyścielona nabłonkiem wielowarstwowym płaskim i nie zawiera gruczołów jelitowych.

Substancje lecznicze uwolnione z podłoża czopkowego ulegają wchłonięciu przez błonę śluzową odbytnicy do naczyń krwionośnych. W odbytnicy znajdą się trzy tętnice i trzy żyły odbytnicze oraz układ naczyń limfatycznych. Żyła odbytnicza górna oraz parzyste żyły odbytnicze środkowe i dolne tworzą splot żylny odbytniczy. Krew z warstwy zewnętrznej tego splotu odprowadzana jest do układu żyły wrotnej (do wątroby) oraz do układu żyły głównej (do krążenia dużego). Proces wchłaniania substancji czynnej z błony śluzowej do naczyń krwionośnych odbywa się głównie transportem biernym drogą wewnątrzkomórkową. Lek wchłonięty w części odbytowej odbytnicy omija częściowo wątrobę. Naczynia krwionośne tej części łączą się bowiem bezpośrednio z krążeniem dużym. Dzięki temu zwiększa się dostępność biologiczna substancji podanych doodbytniczo – w wątrobie zachodzą przemiany metaboliczne leków. Zjawisko takie nazywane jest efektem pierwszego przejścia. W przypadku czopków efekt pierwszego przejścia jest zmniejszony. Część substancji leczniczej przechodzi jednak przez wątrobę, jest to ilość rzędu 12-20%, choć niektórych źródłach pojawia się nawet wartość 50% (doustnie – 100%).

Zobacz również:

Wchłanianie substancji czynnych z doodbytniczych postaci leku jest wolniejsze niż w przypadku wstrzyknięć, ale szybsze niż przy podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku we krwi jest jednak osiągane później niż przy doustnych formach leku. Stężenie substancji leczniczej w krwioobiegu utrzymuje się za to dłużej na stosunkowo stałym poziomie. W czopkach dawki leku, zarówno zwykle stosowane jak i maksymalne, są równe lub mniejsze od dawek dla podania doustnego.

Wchłanianie substancji leczniczych z doodbytniczych postaci leku jest zależne od kilku czynników, m.in. od właściwości fizykochemicznych samej substancji, rodzaju i właściwości podłoża czopkowego oraz stanu fizjologicznego miejsca podania (odbytnicy).

Substancja lecznicza

Błona śluzowa odbytnicy stanowi główną barierę we wchłanianiu. Ograniczane jest ono bowiem przez lipidowy charakter błony będący wynikiem jej budowy (obecność lipidów błony komórkowej). Wchłanianie w bardzo dużej mierze zależy zatem od stopnia rozpuszczalności substancji czynnej w wodzie i lipidach oraz od współczynnika podziału olej/woda (podziału substancji leczniczej między ciekłe podłoże a płyn odbytnicy), gdyż przez błonę śluzową odbytnicy przenikają jedynie związki będące w formie rozpuszczonej. Najkorzystniejszą wartością współczynnika podziału jest 1.

Istotne znaczenie ma również postać chemiczna substancji leczniczej. Zdecydowanie lepiej wchłaniane są związki w postaci cząsteczkowej (niezdysocjowane). Ze względu na brak właściwości buforujących wydzieliny obecnej w odbytnicy substancje lecznicze mogą istotnie wpływać na pH. Związki o charakterze kwasów (np. kwas acetylosalicylowy) zmniejszają pH, dzięki czemu proces dysocjacji się cofa, a substancja lecznicza łatwiej ulega wchłonięciu.

Jeśli substancja lecznicza nie jest rozpuszczona w podłożu czopkowym, a jedynie zawieszona, na wchłanianie wpływa także stopień jej rozdrobnienia. Im cząsteczki są bardziej rozdrobnione (najlepiej zmikronizowane) tym łatwiej rozpuszczają się w wydzielinie odbytnicy. Natomiast większe stężenie substancji leczniczej w wydzielinie zwiększa wchłanianie. Znaczenie ma również masa cząsteczkowa (najkorzystniej 400-600) oraz właściwości powierzchniowe substancji leczniczej.

Podłoże czopkowe

Wchłanianie substancji leczniczej jest w dużym stopniu determinowane rodzajem podłoża, z którego musi być ona uprzednio uwolniona. Jest ono szczególnie ważne w przypadku preparatów mających wywrzeć działanie ogólnoustrojowe. Aby doszło do uwolnienia substancji leczniczej podłoże musi ulec rozpuszczeniu (podłoża hydrofilowe) lub stopieniu (podłoża lipofilowe). W takim podłożu następuje dopiero rozpuszczenie leku w środowisku odbytnicy. Proces ten trwa od kilku do kilkudziesięciu minut. Do uwolnienia dochodzi łatwiej jeśli charakter substancji leczniczej i podłoża jest przeciwstawny, czyli z podłoża czopkowego lipofilowego szybciej uwalniane są substancje hydrofilowe niż lipofilowe.

Pewne znaczenie mają także zdolność podłoża do przylegania do błony śluzowej odbytnicy oraz jego rozprzestrzeniania, gdyż wpływa ona na wielkość powierzchni wchłaniania i kierunek tego procesu. Na przykład masło kakaowe, a także podłoża rozpuszczalne w wodzie, dobrze rozprzestrzeniają się po całej. odbytnicy. Przez to wchłanianie substancji, które są w nich zawieszone zachodzi przez wszystkie żyły odbytnicze, a część substancji leczniczej dociera do wątroby. Podłoża triglicerydowe (szczególnie te z dodatkiem emulgatorów) pozostają z kolei w kanale odbytu, dzięki czemu ominięty zostaje efekt pierwszego przejścia (substancje lecznicze trafiają bezpośrednio do krążenia dużego). Kontakt z błoną śluzową może ułatwić dodatek substancji rozpraszających (krzemionka koloidalna, bentonit) lub związków powierzchniowo czynnych (tenzydów), które zmniejszają lepkość podłoża. Ponadto mogą one korzystnie wpływać na rozpuszczalność substancji leczniczych w cieczy obecnej w odbytnicy, zwiększając wchłanianie. Ilość środków zmniejszających napięcie powierzchniowe nie może być jednak zbyt duża, gdyż w nadmiarze mogą działać drażniąco lub utrudniać wchłanianie poprzez tworzenie miceli lub niewchłanialnych kompleksów.

Odbytnica

Aby wchłanianie zachodziło prawidłowo konieczne jest, by stan odbytnicy był fizjologiczny. Wszelka patologia może bowiem mieć wpływ na wchłanianie. Czopki zawierające substancje lecznicze o działaniu ogólnym nie mogą być stosowane w przypadku stanów zapalnych lub uszkodzeń błony śluzowej tego odcinka jelita grubego.

Marta Grochowska

Źródła:
Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M. (red): Farmacja stosowana. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2006,
Jachowicz R. (red.): Receptura apteczna. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2004.