Właściwości antybiotyków glikopeptydowych

Mechanizm bakteriobójczego działania antybiotyków glikopeptydowych polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii poprzez wbudowywanie acylo-D-alanylo-D-alaniny w strukturę peptydoglikanu. Obecnie spośród leków tej grupy w lecznictwie wykorzystywana jest wankomycyna i teikoplanina.

Trzy inne związki natomiast (dalbawancyna, oritawancyna i telawancyna) znajdują się w fazie badań klinicznych. Mają być wykorzystywane w leczeniu zakażeń szpitalnych wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie. Ich zaletą w stosunku do wankomycyny i teikoplaniny są mniej liczne działania niepożądane.

WANKOMYCYNA jest podstawowym antybiotykiem grupy działającym głównie na bakterie Gram-dodatnie, w tym gronkowce, także penicylinooporne, paciorkowce, enterokoki i pneumokoki. Lek wykazuje również skuteczność w zakażeniach Clostridium difficile i Corynebacterium ieiceium. Ze względu na duże rozmiary cząsteczek, wankomycyna nie przenika przez ścianę bakteryjną drobnoustrojów Gram-ujemnych. Bakterie Gram-ujemne są zatem niewrażliwe na działanie wankomycyny.

Ostatnio obserwowany jest niestety wzrost oporności bakterii na wankomycynę, w tym enerokoków (VRE). Oporność powstaje w wyniku wytwarzania przez bakterie specyficznego enzymu, który zmienia budowę prekursorowego glikopeptydu. Zmiana ta powoduje, że wankomycyna traci swoje powinowactwo do bakteryjnego fragmentu

D-alanylo-D-alanyny. Wykształcona przez droboustroje oporność może mieć następujący fenotyp:
•    A – oznacza wysoki stopień oporności obejmujący wankomycynę i teikoplaninę;
•    B ¬– pośredni stopień oporności indukowany przez wankomycynę, nie zawsze obejmujący teikoplaninę;
•    C – oporność słaba mająca niewielkie znaczenie kliniczne, obejmuje wyłącznie wankomycynę. Dotyczy szczepów Streptococcus faecium i Streptococcus faecalis.

Do bakterii, u których najczęściej rozwija się oporność na wankomycynę należą wspomniane paciorkowce – Streptococcus faecium i Streptococcus faecalis. Oporność ta wykształca się najczęściej w przyoadku pacjentów długo hospitalizowanych, szczególnie o niepełnej sprawności umysłowej. Problem w większym stopniu dotyczy dużych szpitali, przede wszystkim oddziałów intensywnej opieki medycznej (OIOM). Rozprzestrzenianiu oporności sprzyja również nieprzestrzeganie zasad higieny.

Część winy leży zatem także po stronie personelu medycznego, który niedostatecznie dba o jałowość kaczek, basenów i in. Zapobieganie zakażeniom wankomycynoopornymi szczepami enterokoków jest bardzo istotne ze względu na przekazywanie oporności na MRSA i oporny na penicylinę Streptococcus pneumoniae. Ponadto leczenie zakażeń opornymi patogenami jest uciążliwe. Coraz częściej pojawiają się też oporne na wankomycyne szczepy gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus).

Zobacz również:

Wankomycyna podawana jest głównie dożylnie. Słabo się bowiem wchłania z przewodu pokarmowego, a przy podaniu domięśniowym wywołuje martwicę i silny ból. Jednak iniekcje dożylne także mogą wywoływać działania niepożądane związane z podaniem, głównie zakrzepowe zapalenie żył. W trakcie leczenia wankomycyną często pojawia się też nadwrażliwość objawiająca się nudnościami, wymiotami, dreszczami, reakcjami krążeniowymi oraz podwyższoną temperaturą ciała. Lek działa ponadto nefro- i ototoksycznie. Charakterystycznym działaniem niepożądanym wywoływanym przez wankomycynę jest tzw. zespół czerwonego człowieka spowodowany uwolnieniem histaminy. Przeciwwskazaniem do leczenia wankomycyną jest ciąża, zaburzona czynność nerek i uszkodzenie słuchu. Duża ostrożność powinna być zachowana także u osób starszych.

Wankomycyna wykorzystywana jest między innymi w doustnym leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego (zakażenie Clostridium difficile). Stanowi też tzw. lek ostatniej szansy w ciężkich zakażeniach gronkowcami opornymi na inne antybiotyki, w tym szczepami opornymi na metycylinę. Lek jest ponadto skuteczny w eneterokokowym zapaleniu wsierdzia. Stosowany jest także w zakażeniach paciorkowcami niewrażliwymi na antybiotyki β-laktamowe oraz w przypadkach uczulenia na te leki. Należy zauważyć, że leczenie wankomycyną nie powinno trwać dłużej niż 10 dni.

TEIKOPLANINA jest nowszą pochodną wankomycyny. Antybiotyk wykazuje większą aktywność w zakażeniach Clostridium difficile w porównaniu do leku macierzystego. Ponadto działa mniej nefrotoksycznie oraz nie wywołuje miejscowych podrażnień przy podaniu domięśniowym i dożylnym.

DALBAWANCYNA jest pochodną naturalnego glikopeptydu A-40926. Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że lek cechuje silniejsze działanie przeciwbakteryjnie w porównaniu do wankomycyny i teikoplaniny. Dalbawancyna wykazuje skuteczność wobec MSSA (wrażliwe na metycylinę szczepy Staphylococcus aureus), MRSA (metycylinooporne szczepy gronkowca złocistego), gronkowców koagulazo-ujemnych i paciorkowców. Znaczną zaletą antybiotyku jest bardzo długi okres połowicznego rozpadu, który wynosi 181 godzin. Badania wskazują, że dalbawancyna jest lekiem skutecznym w zakażeniach skóry i tkanek miękkich wywołanych bakteriami Gram-dodatnimi oraz w posocznicach występujących jako skutek stosowania cewników.

ORITAWANCYNA zawdzięcza swoje przeciwbakteryjne działanie nie tylko wbudowywaniu acyto-D-alanylo-D-alaniny, ale także acylo-D-alanylo-L-alaniny w budujący ścianę komórkową bakterii peptydoglikan. Ten półsyntetyczny lek wykazuje aktywność bakteriobójczą wobec większości drobnoustrojów Gram-dodatnich. Jest skuteczny nawet w zakażeniach MRSA, VRE i PRSP. Oritawancynę cechuje również wyjątkowo długi biologiczny okres półtrwania. Wynosi on bowiem aż 360 godzin! Dzięki niemu jedna dawka 200 mg zapewnia przez trzy dni wystarczające stężenie dla zwalczenia ciężkich zakażeń skóry i jej przydatków. Wadą podania dożylnego jest jednak częste występowanie odczynów miejscowych, w tym zapalenia żył.

TELAWANCYNA otrzymywana jest w wyniku chemicznej syntezy. Mechanizm działania przeciwbakteryjnego leku jest bardziej skomplikowany niż wankomycyny. Polega bowiem nie tylko na hamowaniu biosyntezy ściany komórek bakteryjnych, ale także na zwiększeniu przepuszczalności błony komórkowej. W ten sposób antybiotyk hamuje syntezę związków lipidowych i innych wytwarzanych przez bakterie makrocząsteczek. Skuteczność telawancyny wobec ziarenkowców Gram-dodatnich jest większa w porównaniu do wankomycyny. Lek najprawdopodobniej będzie też skuteczny w zakażeniach opornymi na wankomycynę enterokokami (VRE) i dobrze tolerowany.

Marta Grochowska

Źródła:
Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.